《AGEs-RAGE介導巨噬細胞內脂質代謝異常及其機制研究》是依託同濟大學，由徐雷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AGEs-RAGE介導巨噬細胞內脂質代謝異常及其機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：徐雷
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
巨噬細胞內脂質代謝異常及其引起的動脈壁脂質累積是動脈粥樣硬化發生髮展的重要環節。糖基化終末產物（AGEs）及其受體（RAGE）的相互作用與糖尿病並發動脈粥樣硬化的發生和發展密切相關，但其對巨噬細胞脂代謝的影響及機制至今仍未明確。本課題組前期研究結果表明AGEs-RAGE結合與糖尿病動脈粥樣硬化早期病變相關，尤其影響動脈壁脂質累積，阿托伐他汀可以調控這一過程。據此，本研究將在THP-1細胞株及ApoE-/-小鼠模型中，套用AGEs進行干預，同時套用AGEs-RAGE阻斷劑及阿托伐他汀進行調控，通過測定巨噬細胞內脂質累積程度，巨噬細胞脂質吞噬、合成、流出能力及其信號途徑表達，來闡明AGEs-RAGE介導巨噬細胞內脂質代謝異常的作用及機制，並闡明他汀類藥物對巨噬細胞脂質代謝異常的逆轉作用及機制，為早期干預糖尿病心血管病變發生提供新靶點，並為他汀類藥物防治血管病變的機制提供理論基礎。
結題摘要
巨噬細胞脂質代謝異常引起脂質不斷累積形成泡沫細胞是動脈粥樣硬化發生髮展的重要步驟。目前有大量研究證實糖基化終末產物（AGEs）及其受體（RAGE）相互作用可以促進糖尿病並發動脈粥樣硬化的發生和發展。但對於AGEs-RAGE對巨噬細胞脂質代謝影響研究較少且機制尚不明朗。據此，本研究在THP-1細胞株及ApoE-/-小鼠模型中，套用AGEs進行干預，同時套用AGEs-RAGE阻斷劑及阿托伐他汀進行調控，通過測定巨噬細胞內脂質累積程度，巨噬細胞脂質吞噬、合成、流出能力及其信號途徑表達，來闡明AGEs-RAGE介導巨噬細胞內脂質代謝異常的作用及機制，並闡明他汀類藥物對巨噬細胞脂質代謝異常的逆轉作用及機制。細胞實驗結髮現，AGEs誘導後，巨噬細胞內脂質含量增加，RAGE表達增加，巨噬細胞吞噬膽固醇相關抗體SRA2、CD36表達增加，膽固醇合成及酯化相關因子HMGCR及ACAT1表達增加，巨噬細胞膽固醇流出相關轉運子ABCG1表達降低，巨噬細胞膽固醇攝取能力增加，流出能力減弱，且套用抗體阻斷RAGE軸後，AGEs引起的改變均有明顯恢復；阿托伐他汀鈣干預組，巨噬細胞內脂質含量較高濃度AGEs誘導組降低，RAGE表達下降，巨噬細胞膽固醇攝取能力下降，流出能力增加，相關因子表達均較AGEs干預組有所恢復。體內實驗結果進一步證實，套用AGEs干預後的apoE-/-小鼠，其腹腔巨噬細胞膽固醇攝取增強，流出功能減弱，RAGE表達增加，SRA2表達增加，ABCG1表達下降，與體外實驗不同的是，未發現膽固醇合成及酯化相關因子表達改變。與AGEs干預組相比較，套用阿托伐他汀干預後，可見腹腔巨噬細胞膽固醇攝取功能減弱，流出功能增強，且相關因子表達均有所恢復。以上實驗結果表明，AGEs-RAGE軸可以介導巨噬細胞膽固醇代謝紊亂，增加細胞內脂質累積，從而易於形成泡沫細胞，其主要機制是通過上調RAGE的表達，總而增強SRA2的表達，降低ABCG1的表達，從而使巨噬細胞膽固醇攝取增加，流出降低，阿托伐他汀可以通過下調巨噬細胞RAGE表達，一定程度上改善AGEs-RAGE軸引起的巨噬細胞脂質代謝紊亂。這為早期防治糖尿病並發動脈粥樣硬化提供了新的靶點，並為阿托伐他汀防治心血管疾病的多效性提供了新的理論依據。
