《4-HPR調節E-鈣粘素對尿路上皮癌細胞侵襲與轉移的影響》是依託武漢大學，由劉同族擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：4-HPR調節E-鈣粘素對尿路上皮癌細胞侵襲與轉移的影響
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉同族
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
N-4-羥苯維甲醯胺(4-HPR)是人工合成的類維生素A類似物之一。在動物實驗和臨床實驗中均顯示出對尿路上皮癌的化學預防和生長抑制能力。4-HPR廣泛參與並調節尿路上皮癌細胞的生長、分化和凋亡過程。我們初次發現，4-HPR在mRNA和蛋白水平上都能明顯上調尿路上皮癌細胞 E-鈣粘素(E-Cad)基因的表達，而且與功能連線分子β連環素的結合也更緊密，提示藥物可能對膀胱癌細胞的侵襲和轉移有抑制作用。本課題以兩種尿路上皮癌細胞係為4-HPR的作用對象，建立共轉染E-Cad siRNA表達載體和綠色螢光蛋白GFP表達載體的膀胱癌細胞系，並獲得穩定轉染的細胞株。通過體外腫瘤細胞浸潤試驗結合膀胱癌移植瘤動物模型，探討4-HPR對膀胱癌細胞侵襲和轉移的影響以及E-Cad基因在其中的作用，為4-HPR的臨床套用以及篩選類似類維生素A類似物治療尿路上皮癌提供理論依據
結題摘要
N-4-羥苯維甲醯胺(4HPR)是人工合成的類維生素A 類似物之一，在動物實驗和臨床實驗中均顯示出對尿路上皮癌的化學預防和生長抑制能力。前期研究發現4-HPR 在mRNA 和蛋白水平上都能明顯上調尿路上皮癌細胞 E-鈣粘素(E-Cad)基因的表達，而且與功能連線分子β連環素的結合也更緊密，提示藥物可能對膀胱癌細胞的侵襲 和轉移有抑制作用。本課題以三種尿路上皮癌細胞係為4-HPR 的作用對象，研究4HPR對膀胱尿路上皮癌細胞 E-鈣粘素和β連環素表達的影響和細胞增殖、周期、凋亡以及侵襲能力的影響，為4HPR治療尿路上皮癌提供理論依據。結果顯示：4HPR促進膀胱尿路上皮癌細胞細胞內游離β連環素的降解，抑制其核內移位，降低β連環素參與的WNT通路下游蛋白MMP2、MMP7、MMP9和CyclinD1水平，在不引起明顯的細胞凋亡和細胞周期改變的情況下顯著抑制膀胱尿路上皮癌細胞的增殖、遷移和侵襲功能，其機制可能與4HPR抑制Akt/GSK3β途徑磷酸化，促進GSK3β降解β連環素有關。3種膀胱癌細胞4HPR處理後E鈣粘素蛋白表達水平變化不一致，有待進一步研究。通過基因表達譜晶片和miRNA晶片尋找參與4HPR對Akt/GSK3β/β連環素/WNT途徑調節的分子靶標和機制，已驗證Wnt5a和FGFR4有顯著變化，正在進行進一步的研究，其他靶標有待下一步研究。體外實驗由於幾次膀胱癌細胞株在裸鼠皮下種植成瘤率較低，且腫瘤大小不均一，未能如期完成。
