《3-取代吲哚-2-酮類化合物對抗帕金森病的多靶點機制研究》是崔巍為項目負責人，寧波大學為依託單位的面上項目。
基本介紹
- 中文名：3-取代吲哚-2-酮類化合物對抗帕金森病的多靶點機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：崔巍
- 依託單位：寧波大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
3-取代吲哚-2-酮類化合物已用於臨床腫瘤治療。我們前期工作首次發現該類化合物可對抗多巴胺能神經元凋亡和動物運動障礙，可望用於帕金森病（PD）治療。富亮氨酸重複激酶2（LRRK2）是PD主要突變基因、肌細胞增強因子2（MEF2）是促多巴胺能神經元存活的關鍵轉錄因子，它們已被證實是抗PD神經保護的重要靶點。申請人發現部分3-取代吲哚-2-酮類化合物可抑制LRRK2激酶活性、增強MEF2轉錄活性，提示該類化合物可能多靶點對抗PD。本項目將首先套用體外活性檢測、計算機分子對接等方法明確該類化合物對LRRK2、MEF2等靶點的活性以及構效關係；進一步在PD細胞模型明確其多靶點神經保護的分子機制。研究有望獲得一類結構全新、靶點明確、機制清晰的抗PD先導化合物，為將3-取代吲哚-2-酮類化合物發展成抗PD藥物提供科學依據。
結題摘要
項目組圓滿完成各項任務及指標。課題研究期間在Neuropharmacology、Frontiers in Molecular Neuroscience等國際期刊共發表本基金資助SCI論文12篇，其中第一標註6篇。 我們研究發現：1、3-取代吲哚-2-酮類化合物SU4312可以劑量依賴性增強MEF2活性，該作用可能是通過SU4312抑制GSK3β活性產生的；2、SU4312可以直接抑制MAO-B；3、SU4312通過增強MEF2D，在PC12細胞中對抗MPP+誘導的神經凋亡；4、SU4312阻止MPTP誘導的小鼠運動障礙和多巴胺能神經損傷，體現在體神經保護活性；5、SU4312增強小鼠腦內PGC-1α、Tfam、HO-1等表達，發揮神經保護作用，以上結果顯示SU4312可以多靶點對抗PD。此外，我們發現：6、3-取代吲哚-2-酮類另一代表性化合物7-溴-靛玉紅-3-肟（7Bio）可以在小鼠腦內抑制炎症因子IL-6、TNF-α活性，阻止神經炎症；7、7Bio能夠抑制GSK3β活性，進而在腦內提高Synapsin-1、PSD95等表達；8、7Bio能夠在PC12細胞阻止Aβ誘導的神經損傷，發揮神經保護活性；9、結合我們之前發現的7Bio及其衍生物能夠通過抑制GSK3β和ERK對抗雙氧水誘導的神經元死亡，我們的結果顯示靛玉紅類衍生物也能多靶點發揮神經保護活性。 這些結果從體外和體內多個水平證明了3-取代吲哚-2-酮類化合物可多靶點作用產生神經保護作用，對其進一步研究有望將3-取代吲哚-2-酮類化合物發展為一類新的抗PD先導化合物。
