21羥化酶缺乏症（21-hydroxyulase deficiency）是最先發現、研究最多和最常見的一種先天性腎上腺皮質增生，該酶缺乏導致糖皮質和（或）鹽皮質類固醇減少，ACTH和雄激素分泌增多，患者出現男性化和失鹽症狀，嚴重時威脅生命。發病率在愛斯基摩人約為1/500，白種人和黃種人為1/2萬~1/5萬。
2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，21羥化酶缺乏症被收錄其中。
發病機理,臨床表現,單純男性化型,失鹽型,非經典型,輔助檢查,診斷與鑑別診斷,治療措施,疾病預後,
發病機理
1．CYP21酶的功能：CYP21即細胞色素450C羥化酶，它通過黃素蛋白-P450還原酶從NADPH獲得電子，將17-羥孕酮（17-OHP）氧化為11-去氧化皮質醇，後者再經11-羥化合成皮質醇。在鹽皮質激素合成過程中，CYP21催化孕酮轉變為11-去氧皮質酮。
2．CYP21基因突變：CYP21基因定位於6p，位於HLA-B和HLA-DR基因之間。CYP21與HLA位點有連鎖優勢遺傳現象，在受累家系中，通過分析HLA型可以認證同型合子、異型合子或非受累個體。CYP21缺乏症患者曾發現存在各種HLA抗原和單倍型，例如失鹽型CYP21缺乏症患者中HLA-B47的頻率很高，而DR1，B14則多見於非經典型患者。
CYP21在每條6號染色體中都有CYP21B和CYP21A兩個基因，只有CYP21B具有生物學功能，CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因長約3.3 kb，有10個外顯子，98%的序列同源。它們的排列從染色體的遠著絲粒端到近著絲粒端為：C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB這種串連排列關係在減數分裂時會造成不平衡配對，出現重複或缺失錯誤。約95%的突變是CYP21B和CYP21A之間重組錯誤，約15%是CYP21A外顯子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同區域，約80%的患者有基因轉換突變，通常是CYP21A的片斷轉換到CYP21B。也有一些患者證明是真正的點突變，沒有基因轉換。這些突變引起21-羥化酶活性降低，或完全無活性。如Ilel72Asn突變，臨床表現為單純男性化型，酶活性檢查發現只有正常人的3%~7%，但是仍有充足的醛固酮分泌，因而沒有發生失鹽症狀。失鹽型多有嚴重的酶活性喪失，而非經典型酶的活性保存較多。
臨床表現
單純男性化型
只有皮質醇合成途徑的CYP21受累，醛固酮合成途徑正常。
①女性患者外生殖器有不同程度男性化（從陰蒂肥大到大陰唇融合，形成部分性陰莖尿道）。嚴重的病例一般有生殖竇存留（陰道和尿道只有一個開口）。卵巢、子宮和輸卵管存在，附睪和輸精管缺如。雄激素水平增高的另一個作用是使身體直線生長加速，身材比同齡兒童高，骨齡提前。ACTH產生過多可引起皮膚色素沉著。
②男性患者表現為非促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，陰莖增大，陰毛生長，但是睪丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮膚色素沉著和身體直線生長加速與女性患者表現相同。
失鹽型
皮質醇和醛固酮兩種合成途徑的CYP21都受累。新生兒患者除了具有單純男性化型的臨床表現外，還有水鹽失衡的表現；如拒乳、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時救治，死亡率甚高。失鹽型患者大多數在出生後1~5周發病，6周以後發病者極少。
非經典型
①無症狀型：又稱隱性CYP21缺乏症。在經典型CYP21缺乏症家系中，有些成員無男性化表現，但是血清CYP21催化反應步驟的前體類固醇17-OHP水平增高。
②遲髮型：出生時外生殖器正常，沒有男性化改變。而在青春期前出現多毛、痤瘡、身體直線生長加速和骨齡提前。
輔助檢查
1．單純男性化型：血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮水平升高，24h尿17-酮類固醇（17-KS）和17-生酮類固醇（17-KGS）排量增高，血清電解質和醛固酮水平正常，PRA正常或輕度升高。染色體核型正常。
2．失鹽型：血清和尿腎上腺皮質類固醇譜和單純男性化型相同，血漿醛固酮水平降低，PRA水平顯著升高，低血鈉、低血糖、高血鉀、代謝性酸中毒。染色體核型正常。
3．無症狀型 血清17-OHP、雄烯二酮和睪酮的基礎水平或ACTH興奮的反應水平增高，尿17-KS和17-KGS水平增高。
4．遲髮型：與無症狀型相似。
診斷與鑑別診斷
除臨床症狀和體徵外，患兒的確診主要依靠實驗室檢查。
1. 普通生化： 失鹽型患兒多於新生兒早期出現明顯的高鉀低鈉血症及低血糖症，感染、外傷等應急狀態時加重。
2. 特殊檢查： 女性假兩性畸形和男性非GnRH依賴性性早熟都要想到CYP21缺乏症的可能性，實驗室檢查發現尿17-KS和17-KGS排量增高和（或）血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以確定診斷。
3. B超：雙側腎上腺肥大。
對於典型病例診斷並不困難，但對於非典型病例應注意與特發性性早熟、腎上腺男性化腫瘤、性腺腫瘤、特發性多毛症等疾病鑑別。
治療措施
1．急性腎上腺皮質危象（失鹽型）的治療
（1）立即建立靜脈通道，滴注等滲鹽水，如血壓低，快速輸注等滲鹽水每千克體重20ml。
（2）低血糖：立即靜脈推注葡萄糖0.25g/kg。
（3）琥珀酸氫化可的松鈉50mg/m，靜脈推注，然後50~100mg/m靜脈滴注維持24h。
（4）低血鈉和高血鉀：9α-氟氫化可的松0.1mg，鼻飼。以後根據血清電解質水平、脫水程度和血壓狀態決定給氟氫化可的松的劑量和次數。
2．維持治療
（1）糖皮質激素：2歲以下患者醋酸可的松20~25mg/kg，肌注，連續5d，以後1.5~20mg，每3d肌注1次。如遇應激情況，則改為每天注射。可的松的劑量因人而異，在治療過程中應根據患者的臨床表現，24h尿17-KS排量、骨齡和身體直線生長速度隨時調整劑量。
2歲至青春期前患者替代治療改為口服製劑。氫化可的松每日18mg/m，或醋酸可的松每日22mg/m，分3次服用。
青春期以後患者：可改用長效糖皮質激素製劑。每日劑量：潑尼松3.7mg/m、甲基潑尼松龍2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮質激素的替代治療是終生需要的。
（2）鹽皮質激素：失鹽型患者除了糖皮質激素外，還需要補充鹽皮質激素。氟氫化可的松0.05~0.3 mg/d，口服。同時攝入食鹽1~3g/d，以維持血清電解質、PRA和血壓在正常範圍為原則。
