點燃素-2介導的β3-型整合素激活的分子機理研究

《點燃素-2介導的β3-型整合素激活的分子機理研究》是依託上海大學，由許禎擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：點燃素-2介導的β3-型整合素激活的分子機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：許禎
• 依託單位：上海大學

中文摘要

整合素是細胞表面廣泛表達的一類α/β異二聚體膜蛋白受體分子，主要介導細胞與細胞以及細胞與胞外基質的粘附，並在多種惡性病變中起重要作用。整合素的激活是由胞內激活信號通過調節整合素激活因子與整合素胞內序列的結合來實現的。點燃素是近年來發現的一類重要的整合素β亞基胞內結合蛋白，在整合素的激活中起重要作用。目前，我們對點燃素與整合素相互結合的結構基礎及其調控還不甚了解。基於此，本申請課題將重點研究點燃素家族代表成員點燃素-2與β3-型整合素結合的結構基礎和信號通路。首先通過蛋白結晶的手段研究點燃素-2蛋白的結構基礎；其次通過共結晶並結合等離子表面共振技術來鑑定點燃素-2與β3-型整合素胞內序列肽段結合的特異性；然後通過酵母雙雜交篩選和功能鑑定來完善點燃素-2激活整合素的信號通路。通過以上研究，我們將進一步闡明整合素激活的分子機理，為治療整合素介導的心腦血管疾病和惡性腫瘤提供新的思路和特異藥物靶位點。

結題摘要

本項目主要內容是通過研究血小板中整合素激活因子點燃素對β3型整合素的激活作用和兩者相互結合的分子基礎來鑑定整合素激活的信號通路，並以此為基礎闡述整合素激活的分子機理，為開發特異性的抗血栓形成的小分子藥物提供理論基礎。首先，我們構建了阻斷整合素與點燃素結合的點燃素基因敲入小鼠模型，在血小板聚集，凝血塊收縮和動脈血栓形成實驗模型中，我們發現點燃素與整合素的直接結合對表達在血小板上的β3型整合素正常功能的行使有重要的支持作用。其次，通過酵母雙雜交篩選我們獲得的多個參與點燃素結合的蛋白結合因子並進一步分析了他們在整合素激活中的作用，證明了一種點燃素結合蛋白因子paxillin可以通過結合點燃素而調控整合素的激活。最後，我們通過生長點燃素蛋白的晶體解析了點燃素蛋白的結構。這些發現進一步完善了整合素激活的信號通路和分子機制，為開發更安全高效的抗栓藥物奠定了理論依據。