《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》是江蘇恩華藥業集團有限公司於2005年6月13日申請的專利，該專利的申請號為2005100404824，公布號為CN1880299，授權公布日為2006年12月20日，發明人是彭振雲、朱偉。
《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》包括將1,1－環己基二乙酸和尿素反應，生成加巴噴丁中間體3,3－五亞甲基戊二醯亞胺，該反應原料易得、成本低、操作簡單、程式易控，有利於工業化規模生產。
2009年，《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法
- 公布號：CN1880299
- 公布日：2006年12月20日
- 申請號：2005100404824
- 申請日：2005年6月13日
- 申請人：江蘇恩華藥業集團有限公司
- 地址：江蘇省徐州市中山北路289號
- 發明人：彭振雲、朱偉
- 分類號：C07C229/28（2006.01）、C07C227/04（2006.01）
- 代理機構：南京知識律師事務所
- 類別：發明專利
- 代理人：栗仲平
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
2005年6月前已有技術中涉及加巴噴丁合成方法的文獻很多，如U.S.Pat.Nos.5,132,451，5,095,148，5,068,413，這些專利方法中均包括含氰的中間體，將其氫化需要特別的、嚴格的條件，因而不適應於工業化大生產。
美國專利申請20040063997中，“用乙酸酐和醋酸銨的混合物與1,1-環己基二乙酸反應。反應物質加熱到160-170℃，8小時。用蒸餾法除去反應中生成的醋酸。冷卻至90-110℃，加入水和仲丁醇。然後，進一步冷卻至室溫，用30％氨水調至pH約為9，過濾得3,3-五亞甲基戊二醯胺。3,3-五亞甲基戊二醯胺和水及30％NaOH溶液，一起加熱至50～80℃約2小時，直至完全溶解3,3-五亞甲基戊二醯胺。將溶解後產物倒入NaOH/NaClO混合物中（由NaClO15％和NaOH30％組成，保持溫度於0-30℃之間）。室溫靜置約3小時後，再將該液體倒入32％鹽酸中。過量的氯通過用亞硫酸氫鈉水溶液處理而分解，然後於40-60.℃攪拌若干小時。再冷卻至0℃左右，過濾固體，並用乙酸乙酯洗滌，得到加巴噴丁鹽酸鹽。”
美國專利申請20040063997用乙酸酐和醋酸銨的混合物與1,1-環己基二乙酸反應，不但反應時間長，而且反應過程中產生大量醋酸，因此不得不增加用蒸餾法除去反應中生成的醋酸的步驟，而且蒸餾需要經過二步冷卻，並需要再加氨水中和。第一次冷卻後加入水和仲丁醇，然後進一步冷卻至室溫，用30％氨水調至pH約為9。另外，該美國申請在得到加巴噴丁鹽酸鹽的步驟中，將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶解後產物倒入NaOH/NaClO混合物中，室溫靜置約3小時後，再將該液體倒入32％鹽酸中。這一步驟中產生過量的氯，再用亞硫酸氫鈉水溶液使過量的氯分解，然後於40-60.℃攪拌若干小時，以除去氯氣。
發明內容
專利目的
《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》要解決的技術問題是研發一種鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法，力求原料易得，成本低廉，操作簡單，程式易於控制，更有利於工業化大規模的生產使用。鹽酸加巴噴丁中間體3,3-五亞甲基戊二醯胺的製備方法中，通過篩選反應原料或試劑，不生成大量醋酸，以減少後續蒸餾醋酸、二次冷卻以及加氨水中和的步驟。在加巴噴丁與鹽酸成鹽一步，通過改進調控操作，儘量減少過量氯的產生。
技術方案
《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》特徵在於包括如下步驟：a）將1,1-環己基二乙酸和尿素反應，生成3,3-五亞甲基戊二醯胺；b）將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於氫氧化鉀和/或氫氧化鈉配的水溶液中，先加入次氯酸鈉水溶液，再加入氫氧化鉀和/或氫氧化鈉水溶液；然後用鹽酸中和至pH1-2，得到鹽酸加巴噴丁。
較優選的鹽酸加巴噴丁製備方法中，步驟a）按重量份計取20:3～20份的1,1-環己基二乙酸和尿素反應，反應溫度為140～200℃，反應時間為1-3小時；生成的3,3-五亞甲基戊二醯亞胺可用C1-C5的直鏈或支鏈醇和水混合溶液重結晶；
較優選的鹽酸加巴噴丁製備方法中，按重量份計取20:6～12份的1,1-環己基二乙酸和尿素反應，反應溫度為150～180C，反應時間為2小時；3,3-五亞甲基戊二醯胺重結晶用的C1-C5的直鏈或支鏈醇選自甲醇、乙醇、異丙醇，C1-C5的直鏈或支鏈醇和水的比例為按體積比1-2:2-1；
更優選的鹽酸加巴噴丁製備方法中，1,1-環己基二乙酸和尿素按重量份計為20:10份，反應溫度為150℃，反應2小時後，冷卻至室溫，直接加入乙醇和水按體積比1:1的溶液，加熱回流，用活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，乾燥得精製的3,3-五亞甲基戊二醯胺。
所述鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中步驟b）將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於15-25％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鉀或氫氧化鈉的比例按重量份計為18:5-25份；室溫放置20～30小時後，加入到預先冷卻至0～5℃的次氯酸鈉溶液中，在0℃條件下，再加入35-45％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液。優選將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於20％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鉀或氫氧化鈉的比例按重量份計為18:10-15份；室溫放置22～26小時後，加入到預先冷卻至0℃的5-15％的次氯酸鈉水溶液中，攪拌10-20分鐘，在0℃條件下，再加入40％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液，攪拌25-40分鐘。較優選是將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於20％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鉀或氫氧化鈉的比例按重量份計為18:11份；室溫放置24小時後，冷卻到0℃，加入到預先冷卻至0℃的8-12％的次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在0℃條件下，再加入40％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液後，攪拌30分鐘後，升溫至30-80℃，攪拌1-5小時，然後用30-40％鹽酸中和至pH1-2，過濾，乾燥得到鹽酸加巴噴丁。更優選的方法是將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於20％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，室溫放置24小時後，冷卻到0-5℃，加入到預先冷卻至0℃的10％的次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在0℃條件下，再加入40％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液後，攪拌30分鐘後，升溫至至45～50℃，攪拌2小時，然後用36～38％鹽酸中和至pH1-2，過濾，乾燥得到鹽酸加巴噴丁，可用異丙醇重結晶。
《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》的一種鹽酸加巴噴丁中間體3,3-五亞甲基戊二醯胺的製備方法，包括如下步驟：將1,1-環己基二乙酸和尿素反應，生成3,3-五亞甲基戊二醯胺。該方法優選將按重量份計取20:3～20份的1,1-環己基二乙酸和尿素反應，反應溫度為150～180℃，反應時間為2小時。
下面是對《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》製備方法的詳細描述。
一、3,3-五亞甲基戊二醯胺的製備
反應式
將按重量份計20:3～20份（優選為20:6～12份）的1,1-環己基二乙酸和尿素混合，加熱至140～200℃，較好反應溫度為150-180℃，最好在150℃左右；反應時間1-3小時，最好在2小時左右。反應後冷至室溫，濾去反應中生成的水，乾燥反應產物3,3-五亞甲基戊二醯胺。如果需要將3,3-五亞甲基戊二醯胺進行精製，反應後冷至室溫時，加入1500毫升的C1-C5直鏈或支鏈醇、水（優選按體積比1:1）混合液，此處C1-C5直鏈或支鏈醇可選自甲醇、乙醇、異丙醇，優選乙醇；加熱回流30分鐘，活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，乾燥得3,3-五亞甲基戊二醯胺。此處3,3-五亞甲基戊二醯胺精製過程類似於常規重結晶方法。C1-C5直鏈或支鏈醇和水的總量為3,3-五亞甲基戊二醯胺量的5～10倍，優選7.5倍（重量比）。
二、鹽酸加巴噴丁的製備
反應式
將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於氫氧化鉀和/或氫氧化鈉配製成的15～25％（優選20％）溶液中。3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鉀或氫氧化鈉的比例按重量份計為18:5-25份，優選18:10～15份，3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鉀更優選重量比為18:11份。室溫放置，最好在30℃放置一天左右，時間短了反應不完全，如時間長了既反應過量，又浪費時間。冷卻，在0～5℃（0-30℃均可，最好0～5℃）加入到預先冷卻至0℃的940毫升10％次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在同樣溫度下滴加40％的KOH（鹼性溶液即可，無機鹼較好，KOH、NaOH最好）溶液300毫升，繼續攪拌30分鐘，再升溫至45～50℃（30-80℃均可，此為最好），攪拌時間優選2小時（1-5小時均可），冷卻，用濃鹽酸中和至pH1～2。濃鹽酸一般是指30％-40％的鹽酸，濃度越大，其含水量越少，由於鹽酸酸化後的產物鹽酸加巴噴丁易溶於水，濃度太低的鹽酸會由於含水較多而使收率降低。如果不考慮收率的高低，鹽酸濃度可以低些無妨，優選36～38％鹽酸。過濾，乾燥，用異丙醇（醇類，此最好）結晶，收率65％。
三、製備加巴噴丁
反應式
按常規操作將鹽酸加巴噴丁通過鹼性離子交換樹脂，如D301，轉變為加巴噴丁。該發明鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法，用尿素作為反應試劑製備鹽酸加巴噴丁中間體3,3-五亞甲基戊二醯胺，不生成大量醋酸，從而減少後續蒸餾醋酸、二次冷卻以及加氨水中和的步驟。在加巴噴丁與鹽酸成鹽一步，調控至pH1-2，減少了過量氯的產生，減化了後續處理工藝。總之，該發明製備方法原料易得，成本低廉，操作簡單，程式易於控制，更有利於工業化大規模的生產使用。
權利要求
1、《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》特徵在於包括如下步驟：a）將1,1-環己基二乙酸和尿素反應，生成3,3-五亞甲基戊二醯胺；b）將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於氫氧化鉀和/或氫氧化鈉配的水溶液中，先加入次氯酸鈉水溶液，再加入氫氧化鉀和/或氫氧化鈉水溶液；然後用鹽酸中和至pH1-2，得到鹽酸加巴噴丁。
2、權利要求1鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中步驟a）按重量份計取20:3～20份的1,1-環己基二乙酸和尿素反應，反應溫度為140～200℃，反應時間為1-3小時；生成的3,3-五亞甲基戊二醯亞胺可用C1-C5的直鏈或支鏈醇和水混合溶液重結晶。
3、權利要求2鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中按重量份計取20:6～12份的1,1-環己基二乙酸和尿素反應，反應溫度為150～180℃，反應時間為2小時；3,3-五亞甲基戊二醯胺重結晶用的C1-C5的直鏈或支鏈醇選自甲醇、乙醇、異丙醇，C1-C5的直鏈或支鏈醇和水的比例為按體積比1-2:2-1。
4、權利要求3鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中1,1-環己基二乙酸和尿素按重量份計為20:10份，反應溫度為150℃，反應2小時後，冷卻至室溫，直接加入乙醇和水按體積比1:1的溶液，加熱回流，用活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，乾燥得精製的3,3-五亞甲基戊二醯胺。
5、權利要求1鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中步驟b）將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於15-25％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鉀或氫氧化鈉的比例按重量份計為18:5-25份；室溫放置20～30小時後，加入到預先冷卻至0～5℃的次氯酸鈉溶液中，在0℃條件下，再加入35-45％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液。
6、權利要求5鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於20％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鉀或氫氧化鈉的比例按重量份計為18:10-15份；室溫放置22～26小時後，加入到預先冷卻至0℃的5-15％的次氯酸鈉水溶液中，攪拌10-20分鐘，在0℃條件下，再加入40％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液，攪拌25-40分鐘。
7、權利要求6鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於20％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，3,3-五亞甲基戊二醯胺與氫氧化鐘或氫氧化鈉的比例按重量份計為18:11份；室溫放置24小時後，冷卻到0℃，加入到預先冷卻至0℃的8-12％的次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在0℃條件下，再加入40％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液後，攪拌30分鐘後，升溫至30-80℃，攪拌1-5小時，然後用30-40％鹽酸中和至pH1-2，過濾，乾燥得到鹽酸加巴噴丁。
8、權利要求7鹽酸加巴噴丁的製備方法，其中將3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於20％氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液中，室溫放置24小時後，冷卻到0-5℃，加入到預先冷卻至0℃的10％的次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在0℃條件下，再加入40％氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液後，攪拌30分鐘後，升溫至至45～50℃，攪拌2小時，然後用36～38％鹽酸中和至pH1-2，過濾，乾燥得到鹽酸加巴噴丁，可用異丙醇重結晶。
9、一種鹽酸加巴噴丁中間體3,3-五亞甲基戊二醯胺的製備方法，其特徵在於包括如下步驟：將1,1-環己基二乙酸和尿素反應，生成3,3-五亞甲基戊二醯胺。
10、權利要求9鹽酸加巴噴丁中間體3,3-五亞甲基戊二醯胺的製備方法，按重量份計取20:3～20份的1,1-環己基二乙酸和尿素反應，反應溫度為150～180℃，反應時間為2小時。
實施方式
實施例一
將200克1,1-環己基二乙酸和120克的尿素混合，加熱至150℃，反應2小時。稍冷至室溫，無須過濾，直接加入1500毫升的乙醇、水（1:1），加熱回流30分鐘，活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，乾燥，得3,3-五亞甲基戊二醯胺。收率95％，mp：168-172℃。
將180克的3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於110克的氫氧化鉀與水配製成的20％溶液中，溶解時可以不加熱，室溫放置24小時，冷卻0℃，加入到預先冷卻至0℃的940毫升10％次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在同樣溫度下滴加40％的KOH溶液300毫升，繼續攪拌30分鐘，再升溫至45℃，攪拌2小時，冷卻，用38％鹽酸中和至pH2。過濾，乾燥，用異丙醇結晶，即得鹽酸加巴噴丁。收率85％，mp：117-118℃。
按常規技術將鹽酸加巴噴丁通過D301型號的離子交換樹脂，轉變為加巴噴丁（參考：US4024175（1977.5）的實施例1）。
實施例二
將200克1,1-環己基二乙酸和30克的尿素混合，加熱至180℃，反應3小時，稍冷至室溫，加入1500毫升的甲醇、水（1:1），加熱回流30分鐘，活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，乾燥，得3,3-五亞甲基戊二醯胺。
將180克的3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於50克的氫氧化鉀配製成的25％溶液中，室溫放置30小時，冷卻至5℃，加入到預先冷卻至0℃的940毫升8％次氯酸鈉溶液中，攪拌10分鐘，在同樣溫度下滴加35％的KOH溶液420毫升，繼續攪拌40分鐘，再升溫至70℃，攪拌3小時，冷卻，用36％鹽酸中和至pH1。過濾，乾燥，用異丙醇結晶，即得鹽酸加巴噴丁。收率70％，mp：117-118℃。
實施例三
將200克1,1-環己基二乙酸和60克的尿素混合，加熱至140℃，反應3小時，稍冷至室溫，加入1500毫升的乙醇、水（2:1）混合溶液，加熱回流30分鐘，活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，乾燥，得3,3-五亞甲基戊二醯胺。
將180克的3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於250克的氫氧化鈉配製成的20％溶液中，室溫放置26小時，冷卻，在5℃加入到預先冷卻至0℃的940毫升12％次氯酸鈉溶液中，攪拌20分鐘，在同樣溫度下滴加30％的氫氧化鈉溶液420毫升，繼續攪拌40分鐘，再升溫至45℃，攪拌3小時，冷卻，用40％鹽酸中和至pH1。過濾，乾燥，用異丙醇結晶，即得鹽酸加巴噴丁。收率80％，mp：117-118℃。
實施例四
將200克1,1-環己基二乙酸和200克的尿素混合，加熱至200℃，反應1小時，稍冷至室溫，加入1500毫升的乙醇、水（1:2）混合溶液，加熱回流30分鐘，活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻，過濾，乾燥，得3,3-五亞甲基戊二醯胺。
將180克的3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於100克的氫氧化鉀配製成的15％溶液中，室溫放置20小時，冷卻，在5℃加入到預先冷卻至0℃的940毫升15％次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在同樣溫度下滴加45％的KOH溶液420毫升，繼續攪拌40分鐘，再升溫至50℃，攪拌3小時，冷卻，用30％鹽酸中和至pH2。過濾，乾燥，用異丙醇結晶，即得鹽酸加巴噴丁。收率88％，mp：117-118℃。
實施例五
將200克1,1-環己基二乙酸和100克的尿素混合，加熱至150℃，反應2小時。冷至室溫，濾除反應中生成的水，乾燥反應產物3,3-五亞甲基戊二醯胺。按常規精製3,3-五亞甲基戊二醯胺，除去過量的尿素。
將180克的3,3-五亞甲基戊二醯胺溶於150克的氫氧化鉀配製成的20％溶液中。室溫放置24小時，冷卻0℃，加入到預先冷卻至0℃的940毫升10％次氯酸鈉溶液中，攪拌15分鐘，在同樣溫度下滴加40％的KOH溶液300毫升，繼續攪拌30分鐘，再升溫至45℃，攪拌2小時，冷卻，用38％鹽酸中和至pH2。過濾，乾燥，用異丙醇結晶，即得鹽酸加巴噴丁。收率84％，mp：117-118℃。
榮譽表彰
2009年，《鹽酸加巴噴丁及其中間體的製備方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
