《高脂肥胖影響機體疼痛反應性的中樞脊髓分子機制》是依託北京大學，由傅開元擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：高脂肥胖影響機體疼痛反應性的中樞脊髓分子機制
- 項目負責人：傅開元
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
臨床證據表明，肥胖也是慢性疼痛的危險因素。這可能與肥胖機體全身多器官的低炎症狀態有關，中樞神經系統也不例外。小膠質細胞是中樞神經系統炎症免疫的關鍵細胞，可能在脊髓水平有更多的小膠質細胞轉化為促炎性的M1型小膠質細胞。當外周傷害性刺激傳入後釋放更多的炎症性細胞因子、趨化因子、及其他炎症疼痛介質，導致中樞敏化或疼痛放大。我們提出可能的分子機制：高脂肥胖機體的多種代謝產物，如飽和脂肪酸可作為內源性配體與小膠質細胞膜上的Toll樣受體（TLR2或TLR4）結合，激活轉錄因子NF-κB，最終導致炎症免疫相關因子的基因表達。同時，高脂肥胖機體PPARs（過氧化物酶體增殖物激活受體家族）表達和轉錄活性下降，減弱了對NF-κB的活化和炎症因子釋放的抑制作用。本課題首次評價高脂肥胖動物的神經系統炎症狀態、小膠質細胞的形態功能變化、以及致疼痛敏化的生物學機制，從一個全新的角度認識肥胖對機體的健康危害性。
結題摘要
多項研究指出，肥胖導致包括中樞神經系統炎症在內的全身系統性低程度慢性炎症狀態是相關疾病發生的生物學基礎。本課題首次評價高脂肥胖動物的神經系統炎症狀態、小膠質細胞的形態功能變化、以及致疼痛敏化的生物學機制，從一個全新的角度認識肥胖對機體的健康危害性。本研究首先建立高脂飲食餵養致小鼠肥胖的動物模型，證實疼痛行為發生改變，並套用行為學、組織學及分子生物學等實驗方法，研究脊髓背角小膠質細胞的激活參與中樞炎症的發生和痛覺敏化機制。主要結果如下：1.高脂飲食餵養後動物的疼痛敏感性增強，如高脂飲食餵養8周的小鼠術後痛恢復時間延長；高脂飲食餵養6w及8w組的小鼠縮足閾值、縮足潛伏期明顯降低。2.高脂飲食餵養後小鼠脊髓小膠質細胞活化。如，高脂飲食餵養8w組的小鼠脊髓背角中Iba-1陽性細胞數明顯較正常飲食餵養組多，而GFAP陽性細胞的數目無明顯改變；p-p38蛋白表達在高脂飲食餵養6w、8w中明顯增多，且p38蛋白無改變。3.高脂飲食餵養組小鼠脊髓致炎型小膠質細胞表達CD16/32（M1型小膠質細胞/巨噬細胞標記物）增多。4.高脂飲食餵養後小鼠脊髓炎症因子表達增多，如高脂飲食餵養8周組脊髓背角TNF-α mRNA和BDNF蛋白表達增多。5.干預或去除小膠質細胞活化可以逆轉動物的疼痛行為。如，給予CSF1R（colony-stimulating factor-1 receptor，集落刺激因子1受體）激酶選擇性抑制劑PLX3397或鞘內給予免疫毒素Mac-1-saporin，可以緩解高脂飲食餵養的小鼠的痛閾降低及脊髓背角的炎症狀態。6.側腦室及鞘內給予脂肪酸可以影響中樞脊髓小膠質細胞的形態和細胞表型。如給予棕櫚酸（飽和脂肪酸）後，小膠質細胞數目增加，其中致炎性小膠質細胞標誌物CD16/32的面積與螢光強度顯著增多。 結論：脊髓小膠質細胞的持續活化介導的脊髓中樞炎症反應參與了高脂飲食餵養致小鼠的機械痛敏和熱痛敏的發生，p38 MAPK/TNF-α與p38/BDNF是高脂餵養導致小鼠疼痛敏化的分子機制之一；而高脂飲食中的飽和脂肪酸可能是導致脊髓小膠質細胞活化的一種主要介質。
