骨架型製劑是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術製成片狀、小粒或其它形式的製劑。大多數骨架材料不溶於水．其中有的可以緩慢地吸水膨脹。骨架型製劑主要用於控制製劑的釋藥速率，一般起控釋、緩釋作用。
基本介紹
- 中文名：骨架緩釋片
- 外文名：Sustained release tablets
- 拼音：gujiahuanshipian
- 類型：藥物
簡介,釋藥機制,新型骨架片,
簡介
緩控釋製劑由於其特有的優越性，近年來成為國內外醫藥工業發展較為重要的方向。骨架片(MatrixTablets)是緩控釋製劑的重要組成,近年來,在新型骨架片的製備,最佳釋放外形設計及體外釋放行為的描述和評價等方面的研究都有很大進步。傳統的骨架片按製劑骨架材料的不同可分為不溶性骨架緩控釋片、親水凝膠骨架緩控釋片、蠟質骨架緩控釋片以及混合材料骨架緩控釋片4 種。其中，親水凝膠骨架緩控釋片可作為可溶性藥物和難溶性藥物的載體，是目前口服緩、控釋製劑的主要類型之一，約占上市骨架片品種的60%～70%。與一般骨架片相比，新型骨架片主要是在製備工藝方面進行了改進，通過多層骨架緩控釋技術、幾何異型骨架技術等方式使藥物實現定速、定位、定時釋放的目的。現就下列幾個方面概述國內外的研究現狀和發展趨勢。
釋藥機制
骨架型製劑是根據藥物的溶出、擴散、離子交換等原理，對藥物原料加工處理和對骨架材料的選用、組合，經過劑型的工藝過程而成型。不同的骨架型製劑的工藝過程是不同的，多數的骨架型製劑可用常規的生產設備、工藝製備，也有用特殊的設備和工藝，例如微囊法、熔融法等。骨架型製劑常為口服劑型，也有植入劑、眼用膜劑等。
緩釋製劑釋藥主要是溶出原理，擴散原理及溶蝕與擴散，溶出結合作用。骨架片主要有三種類型:溶蝕性骨架片，不溶性骨架片和親水性凝膠骨架片,釋藥機制各不相同。由不可溶解但可溶蝕的蠟質材料製成的溶蝕性骨架片是通過孔道擴散與蝕解控制藥物來釋放。不溶性骨架片的藥物釋放是液體穿透骨架,將藥物溶解然後從骨架的溝槽中擴散出來,故孔道擴散為限速步驟,釋放符合Higuchi方程。親水性凝膠骨架片中藥物的釋放與藥物性質有關"親水凝膠遇水後形成凝膠,水溶性藥物的釋放速度取決於藥物通過凝膠層的擴散速度,而水中溶解度小的藥物,釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定,不管哪種釋放機制,凝膠最後完全溶解,藥物全部釋放。
緩釋製劑釋藥主要是溶出原理，擴散原理及溶蝕與擴散，溶出結合作用。骨架片主要有三種類型:溶蝕性骨架片，不溶性骨架片和親水性凝膠骨架片,釋藥機制各不相同。由不可溶解但可溶蝕的蠟質材料製成的溶蝕性骨架片是通過孔道擴散與蝕解控制藥物來釋放。不溶性骨架片的藥物釋放是液體穿透骨架,將藥物溶解然後從骨架的溝槽中擴散出來,故孔道擴散為限速步驟,釋放符合Higuchi方程。親水性凝膠骨架片中藥物的釋放與藥物性質有關"親水凝膠遇水後形成凝膠,水溶性藥物的釋放速度取決於藥物通過凝膠層的擴散速度,而水中溶解度小的藥物,釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定,不管哪種釋放機制,凝膠最後完全溶解,藥物全部釋放。
新型骨架片
多層骨架片（Multi- layered matrix tablet）
多層骨架片的設計
多層骨架片通常分為主藥層和屏障層兩部分。主藥層和屏障層兩部分，主藥層和屏障層相對位置可靈活搭配。如主藥層可在中間，上下層為屏障層，或上下層是含藥層，中間為屏障層等。屏障層可為親水性材料或疏水性材料或不同規格的一類輔料，具體可根據藥物性質及釋藥要求來選擇。多層骨架系統控制釋藥方式的手段有以下兩種：一是骨架材料的性質，控制基質的水合速度及膨脹或擴散速度。二是調整藥物與溶出介質的接觸面積。屏障層能降低活性藥物與溶出介質的接觸面積，通過調節屏障層的面積和用量來調節釋藥速度，另外，有研究發現，不同性質的基質與主藥混合，能表現出溶蝕、膨脹等不同釋藥機制，溶蝕層、膨脹層、裂解層在多層骨架體系中的相對位置不同，對整體釋藥速度的影響也不同。
多層骨架片的釋藥方式
Krishnaiah等學者研製了以瓜爾膠為屏障層基質的美托洛爾三層片，研究表明瓜爾膠是水易溶性藥物的良好載體，瓜爾膠與主藥之間無相互作用。相比美托洛爾普通骨架片，以瓜爾膠為屏障層的三層片能調節控制藥物在不同的時間段釋放藥物。體內研究表明瓜爾膠三層片能使美托洛爾藥物延遲釋放，減緩普通骨架片初期的快速釋藥。國外學者對比了萘普生速釋/緩釋片與伊蘭公司美國上市產品萘普生緩釋片（Naprosyn SR）的體內釋放度，發現兩者具有生物等效性。速釋/緩釋多層片可以通過壓制雙載藥骨架（即速釋層和緩釋層基質中均含有藥物）來實現。藥物服用後，初期能迅速釋放出有效血藥濃度的藥物達到治療效果，隨後以恆速釋放維持血藥濃度。由於單一的零級藥物釋放不能滿足治療目的，國外學者又根據治療目的設計了多種藥物釋放模式如脈衝，結腸靶向，雙相釋藥(Biphasic linearRelease)等等，為疾病的治療提供了多樣化的給藥方案。
多層骨架片，這類製劑通常分為主藥層和屏障層兩部分，比較多見的為三層骨架片,此製劑上下兩層均為屏障層,中間為主藥層,邊緣裸露在外。屏障層可為親水性材料或疏水性材料,具體可根據藥物性質及釋藥要求來選擇。LiBoYang等用PEO!HPMC乳糖作為三層片的輔料,通過調整三者比例及加入NaHCO3製成上層片,加入藥物茶鹼製成主藥層,不加NaHCO3製成下層片。此骨架片放入介質5小時內自動維持含NaHCO3層向上,並始終懸浮於距杯底1/3處,隨後片劑開始溶蝕,但仍保持懸浮至完全溶解,整個過程呈零級釋放。除此種多層壓片骨架片外,為了解決速釋部分和控釋部分的釋放問題,Lee-B.T.等人研製的一種雙載藥骨架片,此類骨架片的片心和厚包衣層均載有藥物,片心載藥骨架為HPMC,衣層為藥物的EudrugitRS30D樹脂分散體,此衣層在電子掃描鏡下光滑平整,藥物釋放曲線呈雙相直線釋放(BiphasiclinearRelease),因衣層迅速,片心緩慢,表現為前4小時零級釋放和後零級釋放,共同控制藥物的釋放速度。
多層骨架片的設計
多層骨架片通常分為主藥層和屏障層兩部分。主藥層和屏障層兩部分，主藥層和屏障層相對位置可靈活搭配。如主藥層可在中間，上下層為屏障層，或上下層是含藥層，中間為屏障層等。屏障層可為親水性材料或疏水性材料或不同規格的一類輔料，具體可根據藥物性質及釋藥要求來選擇。多層骨架系統控制釋藥方式的手段有以下兩種：一是骨架材料的性質，控制基質的水合速度及膨脹或擴散速度。二是調整藥物與溶出介質的接觸面積。屏障層能降低活性藥物與溶出介質的接觸面積，通過調節屏障層的面積和用量來調節釋藥速度，另外，有研究發現，不同性質的基質與主藥混合，能表現出溶蝕、膨脹等不同釋藥機制，溶蝕層、膨脹層、裂解層在多層骨架體系中的相對位置不同，對整體釋藥速度的影響也不同。
多層骨架片的釋藥方式
Krishnaiah等學者研製了以瓜爾膠為屏障層基質的美托洛爾三層片，研究表明瓜爾膠是水易溶性藥物的良好載體，瓜爾膠與主藥之間無相互作用。相比美托洛爾普通骨架片，以瓜爾膠為屏障層的三層片能調節控制藥物在不同的時間段釋放藥物。體內研究表明瓜爾膠三層片能使美托洛爾藥物延遲釋放，減緩普通骨架片初期的快速釋藥。國外學者對比了萘普生速釋/緩釋片與伊蘭公司美國上市產品萘普生緩釋片（Naprosyn SR）的體內釋放度，發現兩者具有生物等效性。速釋/緩釋多層片可以通過壓制雙載藥骨架（即速釋層和緩釋層基質中均含有藥物）來實現。藥物服用後，初期能迅速釋放出有效血藥濃度的藥物達到治療效果，隨後以恆速釋放維持血藥濃度。由於單一的零級藥物釋放不能滿足治療目的，國外學者又根據治療目的設計了多種藥物釋放模式如脈衝，結腸靶向，雙相釋藥(Biphasic linearRelease)等等，為疾病的治療提供了多樣化的給藥方案。
多層骨架片，這類製劑通常分為主藥層和屏障層兩部分，比較多見的為三層骨架片,此製劑上下兩層均為屏障層,中間為主藥層,邊緣裸露在外。屏障層可為親水性材料或疏水性材料,具體可根據藥物性質及釋藥要求來選擇。LiBoYang等用PEO!HPMC乳糖作為三層片的輔料,通過調整三者比例及加入NaHCO3製成上層片,加入藥物茶鹼製成主藥層,不加NaHCO3製成下層片。此骨架片放入介質5小時內自動維持含NaHCO3層向上,並始終懸浮於距杯底1/3處,隨後片劑開始溶蝕,但仍保持懸浮至完全溶解,整個過程呈零級釋放。除此種多層壓片骨架片外,為了解決速釋部分和控釋部分的釋放問題,Lee-B.T.等人研製的一種雙載藥骨架片,此類骨架片的片心和厚包衣層均載有藥物,片心載藥骨架為HPMC,衣層為藥物的EudrugitRS30D樹脂分散體,此衣層在電子掃描鏡下光滑平整,藥物釋放曲線呈雙相直線釋放(BiphasiclinearRelease),因衣層迅速,片心緩慢,表現為前4小時零級釋放和後零級釋放,共同控制藥物的釋放速度。
異形骨架片（obform matrix tablet）
立體幾何外形骨架片（geometric matrix tablet）
片劑傳統上為雙凸扁圓形，近年來這一傳統已被打破,湧現出了許多異形片，如長橢圓形、三角形、菱形、帶孔半球形、圓柱形、雙凹面形等多種形狀的片子。Karasulu等人以親水性基質HPMC E50製備了茶鹼的三角形、圓柱形和半球形骨架片。考察了相同條件下，不同幾何外形水凝膠片對藥物釋放速率的影響；建立了不同幾何外形水凝膠片的釋放計算公式，以便將釋放速率與片子幾何外形聯繫起來，使藥物的釋放行為在溶出前被估測。此項研究有利於研究人員根據所需的釋藥模式，套用相關計算公式設計出最佳的片子外形。
環形/具孔骨架片（donut- shaped tablet）
在釋藥過程中，片中孔洞的存在，能增加釋藥表面積。此種製劑的製備工藝是將親水性聚合物(如PEO，HPMC)或疏水性聚合物（如EC、POE）與主藥（易溶或難溶），其他輔料混合，選用特殊的環形沖模直接壓片即可[21,22]。Cheng 等以茶鹼及鹽酸地爾硫卓為模型藥物，比較了單孔、兩孔及三孔的骨架片的釋放度，結果表明隨著孔徑、孔數的增加，維持零級釋放的時間得以延長。藥物的溶解度對釋藥機制有一定影響：對水溶性藥物而言, 主要是通過擴散機制釋藥, 對水不溶性藥物而言, 主要是通過溶蝕機制釋藥, 故具孔骨架片維持難溶性藥物零級釋藥的時間較長。
具孔多層骨架片
在釋藥過程中，片中孔洞的存在，能增加釋藥表面積。此種製劑的製備工藝是將親水性聚合物(如PEO，HPMC)或疏水性聚合物（如EC、POE）與主藥（易溶或難溶），其他輔料混合，選用特殊的環形沖模直接壓片即可[21,22]。Cheng 等以茶鹼及鹽酸地爾硫卓為模型藥物，比較了單孔、兩孔及三孔的骨架片的釋放度，結果表明隨著孔徑、孔數的增加，維持零級釋放的時間得以延長。藥物的溶解度對釋藥機制有一定影響：對水溶性藥物而言, 主要是通過擴散機制釋藥, 對水不溶性藥物而言, 主要是通過溶蝕機制釋藥, 故具孔骨架片維持難溶性藥物零級釋藥的時間較長。
具孔多層骨架片
Kim[24]將多層骨架和幾何骨架技術結合壓製成具孔的三層骨架片（triple layer,donut- shaped tablets，TLDSTs），此種製劑的製備工藝是先壓制三層骨架片，如圖3，頂層和底層是50mg 水不溶性材料乙基纖維素，中間層是腸溶性材料（HPMCAS LF）, 模型藥物與1%硬脂酸鎂混合物，然後用特殊的環形沖模在三層骨架片中央壓出9mm 直徑的孔。利用屏障層中腸溶性材料HPMCAS在酸性pH 值時不溶於水，而在高pH 值時是水溶性的特點來控制藥物與溶出介質的接觸面積。這種設計能使不同溶解性的藥物（中性藥物，藥物的強鹼弱酸鹽或藥物的弱鹼強酸鹽）呈零級或接近零級釋放。
微型骨架片(mini-matrixtablets)
將藥物與骨架材料直接壓成微片(直徑
將藥物與骨架材料直接壓成微片(直徑
