緩控釋製劑

所謂緩釋製劑（sustained-release preparations）系指用藥後能在長時間內持續放藥以達到長效作用的製劑，其藥物釋放主要是一級速率過程。而控 釋製劑 controlled release preparations 系指藥物能在預定的時間內自動以預定的速度釋放，使血藥濃度長時間恆定維持在有效濃度範圍之內的製劑，其藥物釋放主要是在預定的時間內以零級或接近零級速率釋放。

基本介紹

• 中文名：緩控釋製劑
• 適用：半衰期較短的藥物
• 主要類型：雙氯芬酸鈉緩釋膠囊
• 品種有：普魯卡因醯緩釋，

主要的緩控藥物

緩控制釋藥物一般適用於半衰期較短的藥物，其半衰期一般在 2~8h 之間，製成緩控釋製劑的藥物主要有以下幾類：抗心律失常藥，抗心絞、降壓藥、抗組胺藥、支氣擴張藥，抗潰瘍藥，抗哮喘藥，解熱鎮痛藥，抗精神失常藥，鐵鹽、鉀鹽、鎂鹽等。而抗菌類藥物的一般由於其抗菌效果依賴於峰濃度，故不宜製成控釋製劑。 <?XML:NAMESPACE PREFIX = O />

國內開發的緩控釋口服製劑主要有：雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，撲爾敏控釋膠囊，氫溴酸右旋美沙芬緩片，氨茶鹼緩釋片，複方苯丙醇右旋胺膠囊（康泰克），苯乍緩釋膠囊，吡喹酮緩釋片，布洛芬緩膠囊（芬必得），酒石美托洛爾緩釋片，硫酸亞鐵緩釋片，氯化鉀控制片，碳酸鋰緩釋片，維生素B6 緩解片，硝苯地平緩釋片，鹽酸地爾硫卓控釋片，茶鹼緩釋片，鹽酸維拉帕米緩釋片，吲哚美辛控釋片，硫酸慶大黴素控釋片，萘普生緩釋片。

美國藥典23 版收載的品種有：普魯卡因醯緩釋，安定膠囊，磷酸丙吡胺緩解膠囊，硝酸異山利酯緩釋膠囊，鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊，構櫞酸鉀緩釋膠囊，鹽酸普萘洛爾與雙氫氯噻嗪緩釋膠囊，鹽酸普萘洛爾（心得安）緩釋膠囊，鹽酸海苯索（安坦）緩釋膠囊，阿司匹林緩釋片，富馬酸亞鐵與丁二酸二辛酯磺酸鈉緩釋片，哌酸甲酯鹽酸鹽（利他林），心得平緩釋片，葡萄糖酸奎寧丁緩釋片，硝酸異山梨酯緩釋片，鹽酸苯丙醇胺緩釋片等。

國外上市的品種還有心律平緩釋片，沙丁胺醇（舒喘靈）滲透泵片，偽麻黃鹼滲透泵片，卡馬西平緩釋片，甲基多巴緩釋片，丙戊酸緩釋片等。

發展過程

套用技術獲得長作用的藥物劑型的研究和實踐已有40 餘年歷史。特別是口服緩釋和控釋固體劑型的研究和開發已成為當今醫藥工業發展的一個重要方向。可以用多種技術製備口服緩釋和控釋製劑，而包衣技術則是最常用最有效的方法之一。包衣技術是製劑生產中最古老和最常用的一種方法，迄今已有 150 餘年的歷史，儘管如此，長期以來人們認為包衣只是一種工藝技術，而不是科學。自 1930 年報導薄膜包衣並於 50 年代套用於製藥業後，人們對包衣有了新的認識，認為它是科學與技術的結合體。隨著高分子科學的發展，新的具有各種性能的聚合材料不斷被引用到藥劑學領域，新包衣設備與技術的開發，推動了新劑型發展和研究。目前固體劑型包衣的目的除達到悅目、可口和改善藥物穩定性外，更重要的是用於改善藥物生物藥劑學性質以及彌補藥物本身存在物理化學缺陷。套用包衣膜技術製備緩釋和控釋新劑型則是一個重要的發展。近年一些藥劑學研究工作者對用包衣技術製備緩釋和控釋新劑型的設計和生產過程進行了量化控制的研究，科學的設計出定量化的處方和工藝過程，以確保包衣製劑特定的釋藥性能和批間的重現性，用計算機軟體來實現這種量化設計和控制，使產品按程式定量地釋放出藥物。

特點

由於普通製劑吸收特性造成血藥濃度的谷峰現象，使其在血藥濃度較大或生理條件有變化時，易使血藥濃度超過藥物的中毒量，發生嚴重的毒副反應；而緩釋製劑釋藥緩慢，血濃度平穩，在延長作用時間，減少毒副反應方面較普通製劑有較大的優越性，緩釋硝苯地平和緩釋嗎啡 是很好的例子。硝苯地平治療冠心病降低血壓的療效是肯定的，但近期研究表明，其普通製劑在大劑量時可增加心臟病的發作的危險，出現心絞痛，心律失常並增加心肌梗死，心臟性猝死的危險性；而緩解長效硝苯地平有效地減輕了上述毒副反應。表 1 例舉了普通硝苯地平與緩釋硝苯地平在副作用方面的區別： 顏面潮紅 頭痛 心動過速 頭昏 便秘 踝部水腫 心絞痛 普通製劑 6-25 % 7-34 % <25 % 7-12 % 0 1-8 % <14 % 緩釋製劑 0 16 % 0 4 % 3 10~30 % 0 表1

顏面潮紅 頭痛 心動過速 頭昏 便秘 踝部水腫 心絞痛

普通製劑 6-25 % 7-34 % <25 % 7-12 % 0 1-8 % <14 %

緩釋製劑 0 16 % 0 4 % 3 10~30 % 0

由表 1 可以看出緩釋硝苯地平除踝部水腫、便秘發生率較高處，其餘副作用均低於普通製劑。

嗎啡是一種強效止痛藥是癌症患者常用的止痛藥，但半衰期短需每隔 4 小時服藥一次，才能有效緩解疼痛，而緩釋嗎啡片在 12 小時內均能有效控制疼痛，是慢性疼痛，需長期服用止痛藥患者的理想止痛藥，充分顯示了緩釋嗎啡在緩解疼痛方面的優勢。

當然緩釋製劑也有一些不足之處，比如。釋藥緩慢，所以藥物起效也較普通劑型慢，為了改善這一點，現在常包裹不同厚度衣膜的藥制製成片劑或製成膠囊，使同一製劑即有緩釋也有速釋部分達到即速效又長效的目的。常用的止痛藥芬必得，感冒藥康泰克就是基於這一原理製成的。

藥動學特點

近些年有關緩控釋製劑藥研究比較多，通過藥動學參數來作比較，也可能看出緩控釋製劑的特點，如酮洛芬是一具苯丙酸結構的非甾體類消炎，鎮痛藥物，臨床上廣泛用於治療風濕病等。其常釋片在臨床上多為每天給藥 3 次，每次 50mg 。但由於其胃腸道不良反應，生物半衰期短，有效血藥濃度維持時間短等缺點，國內外越來越多的藥學工作者致力於酮洛芬新製劑的研究。國家醫藥管理局天津藥物研究院的高連用等為考察該緩釋片在人體的藥代動力學及生物利用度，進行了酮洛芬緩釋片與常釋片的單次給藥的生物利用度比較研究和多次給藥的峰谷濃度波動研究。其中單劑量試驗所得藥動力學參數如下表2：

Parameter ST （緩釋製劑） IR （緩釋片） T1/2ke/h 2.61 ± 0.49 1.37 ± 0.27 Tmax/h 2.03 ± 0.30 1.04 ± 0.12 Cmax/ug . ml-1 5.401 ± 0.854 10.283 ± 1.667 AVCo-60/ug.h.ml-1 33.136 ± 4.760 34.075 ± 4.312 AOCo-24/ug.h.ml-1 32.941 ± 4.738 34.008 ± 4.308 Cl/l.h-1 4.160 ± 0.666 4.463 ± 0.548 Vd/L 17.036 ± 2.005 8.809 ± 2.226 表2

Parameter ST （緩釋製劑） IR （緩釋片）

T1/2ke/h 2.61 ± 0.49 1.37 ± 0.27 Tmax/h 2.03 ± 0.30 1.04 ± 0.12 Cmax/ug . ml-1 5.401 ± 0.854 10.283 ± 1.667 AVCo-60/ug.h.ml-1 33.136 ± 4.760 34.075 ± 4.312 AOCo-24/ug.h.ml-1 32.941 ± 4.738 34.008 ± 4.308 Cl/l.h-1 4.160 ± 0.666 4.463 ± 0.548 Vd/L 17.036 ± 2.005 8.809 ± 2.226

從實驗結果可以看出，緩釋片在給藥後 2~3h 血藥濃度最高，以後緩慢下降，到 24h 其血藥濃度為 0.05ug / m1 左右，而常釋片在給藥後 1~2h 血藥濃度最高，到 24h 其血藥濃度為 0.035ug.m1-1 左右。緩釋片一次服藥後 8h 的濃度顯著於常釋片濃度，為常釋片的 3 倍，緩釋片的濃度接近，從而可以看出：常釋片的 Cmax 顯著高於緩釋片的 Cmax ，緩釋片給藥後的達峰時間（ Tmax ）延遲，消除半衰期（ T1 / 2ke ）顯著延長。

多劑量服藥試驗結果如下：

Parameter ST （緩釋製劑） IR （速釋製劑） T1/2ke/h 2.38 ± 0.44 1.13 ± 0.20 Tmax/h 1.95 ± 0.33 1.00 ± 0.30 Cmax/ug . ml-1 2.780 ± 0.248 3.450 ± 0.361 Cmin/ug.h.ml-1 0.401 ± 0.167 0.190 ± 0.021 AVC/ug.h.ml-1 16.562 ± 1.441 10.501 ± 0.893 U/l.h-1 4.559 ± 0.397 4.994 ± 0.763 Vd/l 15.611 ± 3.077 7.38 ± 1.896 PTR 9.40 ± 3.07 22.04 ± 3.19 Cavg/ug.ml-1 1.380 ± 0.120 1.31 ± 0.111 DF 2.170 ± 0.286 3.012 ± 0.238 結果顯示，緩釋製劑在穩態時有 Cmin 為 0.401ug.ml-1 ，而常釋片的 Cmin 為 0.19ug.mL ，兩者之間存在非常顯著差別。緩釋片與常釋片在連續服藥時最後一次給藥後的血藥濃度為化趨勢基本與單次給藥時的情況相似，緩釋片的血藥濃度緩慢上升，達峰後又緩慢下降；而常釋片的血藥濃度則快速上升，達峰後快速下降。在給藥後 3~24h 內的對應時間點血藥濃度都存在顯著差別緩釋片停藥後 12h 的濃度為常釋片停藥後 8h 濃度的2 倍，緩釋片停藥後 8h 的濃度是常釋片 8h 濃度的 4 倍，這種顯著的差別，表明緩釋片的緩釋效果。由穩態時的 DF 、 PTR ， Cavg 可以看出，緩釋片在穩態時的峰谷染度波動程度小於常釋片。通過生物等效性分析，表明酮洛芬緩釋片和常釋片具有生物等效性。說明緩釋片的製劑工藝並不影響藥物的吸收，只是對其吸收速率起到調控作用，達到控釋藥量，延緩血藥濃度衰減的目的。

Parameter ST （緩釋製劑） IR （速釋製劑）

T1/2ke/h 2.38 ± 0.44 1.13 ± 0.20 Tmax/h 1.95 ± 0.33 1.00 ± 0.30 Cmax/ug . ml-1 2.780 ± 0.248 3.450 ± 0.361 Cmin/ug.h.ml-1 0.401 ± 0.167 0.190 ± 0.021 AVC/ug.h.ml-1 16.562 ± 1.441 10.501 ± 0.893 U/l.h-1 4.559 ± 0.397 4.994 ± 0.763 Vd/l 15.611 ± 3.077 7.38 ± 1.896 PTR 9.40 ± 3.07 22.04 ± 3.19 Cavg/ug.ml-1 1.380 ± 0.120 1.31 ± 0.111 DF 2.170 ± 0.286 3.012 ± 0.238

影響因素

在考核是否具有緩釋特徵所必需的試驗時，一般規定受試者在禁食 12h 後空腹下試驗的，但實際大多不是空腹，因此有時要作非空腹試驗，一般有兩種結果。一種是空腹與非空腹結果相似，如國外對硫酸嗎啡緩解釋片 所作的比較試驗。另一種是飯後服的對吸收有利。如茶鹼緩釋片的空腹與非空腹比較試驗。空腹曲線達峰時間短，峰濃度高，隨即下降，血藥濃度波動大；非空腹的血藥濃度平穩對治療有利。

有關研究表明片劑輔料，細胞色素 P450 對緩控釋製劑的藥代動力學、生物利用度也有一定的影響。

發展現狀

由於緩控釋制具有一些普通片不可以擬的優點，近些年緩控釋製劑的品種顯著增加，而口服滲透泵製劑因其特殊的結構和釋藥原理，研究極其突出。如美國科學家研究了安替比林，甲基芬耐寧口服滲透泵片與速釋片的比較。研究結果表明，口服滲透泵製劑的零級釋藥過程不受釋藥環境 PH 值和胃腸道內其它因素變化的影響，並能在較長時間內維持控速釋放，增加藥物作用的選擇性，減少了用藥次數和血藥濃度的波動。

類型

微孔膜包衣片

微孔膜包衣片通常是胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素，乙基纖維素等作為衣膜材料，在包衣中加入少量致孔道劑的物質如 PEG 類， PVP 、 PVA 等水溶性物質，也有一些加入水不溶性的粉末如滑石粉，二氧化矽等甚至將藥物加在包衣膜內既作致孔劑又作速效部分。氯化鎂緩釋片就屬於這種。

膜控釋小片

膜控釋小片是將藥物與輔料按常規方法制粒，壓製成小片，其直徑約為 3mm ，用緩釋膜包衣後，裝入硬膠囊使用。每粒膠囊可裝入幾片或 20 片不等。在同一膠囊中的小片可包上不同緩釋作用的包衣或不用厚度包衣的小片。此類製劑無論在體內體外皆可獲得恆定的釋藥速度，是一種較理想的口服控釋製劑。鹽酸那可丁緩釋小片就屬於這一類型。

腸溶膜控釋片

腸溶膜控釋片系將藥物壓製成片，外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得。含藥糖衣層在胃液中釋藥，當腸溶片芯進入腸道後，衣膜溶解、片芯藥物釋出，而延長釋藥時間。一種普萘洛爾長效片即為此種類型。近年受到普通關注的口服結腸定位給藥系統（ OCDDS ）也屬於腸溶膜控釋型製劑。 OCDDS 是指用適當方法，使藥物避免在胃、十二指腸、空腸和迴腸前端釋藥，運送到回育部後釋放而發揮局部或全身治療作用的一種給藥系統，是一種定位在結腸釋藥的製劑， 5 氨基水楊酸及其酯、酮洛芬、吲哚美辛，以及胃腸道上段易降解的肽類和蛋白質類藥物都可製成 OCDDS 。

滲透泵片

滲透泵片簡稱 OROS ，它最大的特點是釋藥均勻恆定，而且釋藥速度不受胃腸道可變因素的影響，是迄今為止口服控釋製劑中最理想的一種。滲透泵片為一固體片芯包一層控速半透膜，然用雷射在片芯包衣膜上開一個或幾個釋藥孔，口服後胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，由於膜內外存在大多的滲透壓差，藥物溶液則通過釋藥小孔持泵出，直至片芯藥物溶盡，如硫酸沙丁胺醇、安替比林等口服透泵控釋片。

小丸劑

小丸劑主要是指直徑約為 lmm 的小球狀口服製劑，小丸可裝入空膠囊或壓製成片劑使用。小丸劑服用後廣泛均勻地分布在胃腸道內，由於劑量傾出分散化，藥物在胃腸道表面分布面積增大，使藥物生物利用度提高而減少或消除刺激性藥物對胃腸道的刺激性。同時，小丸劑在胃腸道內的轉運不受食物輸送節律的影響，直徑小於 2mm 的小丸，即使幽門約肌閉合時，仍能通過幽門部。因此小丸在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響，而且小丸的釋藥行為的總和不會因個別小丸的製備下的失誤或缺陷對整體製劑釋藥行為產生嚴重的影響。因此在釋藥規律的重現性，一致性方面優於緩釋片劑。尼莫地平、異煙肼緩釋膠囊均屬於此類型。