《顱腦創傷後的Nav1.6表達調控及其腦保護意義》是依託上海交通大學，由江基堯擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：顱腦創傷後的Nav1.6表達調控及其腦保護意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：江基堯
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
顱腦創傷（TBI）後的繼發性腦損傷可導致大量神經元死亡或凋亡，是TBI高死殘率的重要病理基礎，TBI所誘導的興奮性毒性作用是繼發性腦損傷的最重要病生機制之一，其中鈉通道的作用至關重要。我們初步研究發現，TBI後主要存在於中樞神經系統的鈉通道α亞單位Nav1.6的表達出現了顯著上調，認為TBI後Nav1.6的表達異常與神經元過度興奮性相關。本項目擬通過大鼠腦液壓傷模型深入研究TBI後Nav1.6 表達的時空特點，通過細胞牽張性損傷模型研究Nav1.6表達上調後其蛋白的活性及其對神經元生理特性，尤其是對細胞內鈉離子濃度和神經元持續性鈉電流和重複性鈉電流的影響，並通過腦室內注射反義寡核苷酸等手段調控Nav1.6表達水平，檢測其神經保護作用，探索Nav1.6在TBI後表達急劇上調對TBI後繼發性腦損傷的病理意義，繼而找到一種以其為作用靶點，在分子學水平上對其進行調控，有效且特異的TBI腦保護途徑
結題摘要
創傷性腦損傷(TBI)後繼發性腦損傷可導致大量神經元損傷和凋亡，是TBI高死殘率的重要病理基礎，TBI所誘導的興奮性毒性作用是繼發性腦損傷的最重要病生機制之一，其中細胞膜上的電壓門控鈉通道（VGSCs）的作用至關重要。TBI後VGSCs的異常激活將導致細胞去極化而引起細胞的不穩狀態。本課題基於前期實驗發現，以10種VGSCs的α亞單位在中樞神經系統分布最多的Nav1.6為重點展開了有關VGSCs在TBI繼發性腦損傷機制中的作用的研究。探討TBI後早期VGSCs的α亞單位表達的變化，及其與傷後認知障礙和癲癇發生密切相關的大腦皮層和海馬神經元神經細胞損傷（死亡或凋亡）的關係。研究發現TBI後早期大腦皮層和海馬的Nav1.6與Nav1.3均有明顯上調，而Nav1.1主要表現為下調，Nav1.2表達的改變則較不明顯。螢光免疫染色、TUNEL、核磁共振檢測以及神經行為學分析的證據均表明Nav1.6和Nav1.3的表達水平與繼發性腦損傷的嚴重程度存在明確的相關性。課題組改良製作了腦室穿刺與注射模型，並進一步證明，經大鼠側腦室注射Nav1.6和Nav1.3反義寡核苷酸能有效降低大鼠海馬的Nav1.6和Nav1.3的表達水平，並減少TBI後的海馬神經元凋亡，改善神經行為學結果。研究結果初步揭示了VGSCs的α亞單位，尤其是Nav1.6和Nav1.3在腦保護機制中的潛在意義，為有效改善繼發性腦損傷提供新的思路和科學依據。
