頭孢吡普第五代頭孢菌素類抗生素，
MRSA是臨床常見的致病菌之一，已上市的頭孢菌素類藥物大多對其無效。由瑞士巴塞利亞公司（Basilea Pharmaceutica）開發的全球首個抗MRSA頭孢菌素類藥物頭孢吡普於2008年6月30日獲準在加拿大上市。
頭孢吡普又譯為頭孢托羅，為廣譜頭孢菌素類藥物，其抗菌譜包括MRSA、萬古黴素中度耐藥金黃色葡萄球菌（VISA）和萬古黴素耐藥金黃色葡葡球菌（VRSA） 等。
頭孢吡普是吡咯烷酮頭孢菌素類藥物，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌都有抗菌活性，是第一個對MRSA和VRSA有效的頭孢菌素類藥物，其套用前景廣闊。與頭孢吡肟比較，頭孢吡普具有更廣的革蘭陽性菌抗菌譜，而革蘭陰性菌抗菌譜相似。
基本介紹
- 中文名：頭孢吡普
- 外文名：BAI 9141
- 階段：臨床試驗
- 類型：第五代頭孢菌素類抗生素
基本信息,作用機制,
基本信息
(頭孢吡普BAI 9141)第五代頭孢菌素類抗生素，
MRSA是臨床常見的致病菌之一，已上市的頭孢菌素類藥物大多對其無效。由瑞士巴塞利亞公司（BasileaPharmaceutica）開發的全球首個抗MRSA頭孢菌素類藥物頭孢吡普於2008年6月30日獲準在加拿大上市。
頭孢吡普又譯為頭孢托羅，為廣譜頭孢菌素類藥物，其抗菌譜包括MRSA、萬古黴素中度耐藥金黃色葡萄球菌（VISA）和萬古黴素耐藥金黃色葡葡球菌（VRSA） 等。
頭孢吡普是吡咯烷酮頭孢菌素類藥物，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌都有抗菌活性，是第一個對MRSA和VRSA有效的頭孢菌素類藥物，其套用前景廣闊，可能被看作第5代頭孢菌素類藥物的一員。與頭孢吡肟比較，頭孢吡普具有更廣的革蘭陽性菌抗菌譜，而革蘭陰性菌抗菌譜相似。
作用機制
頭孢吡普為繁殖期殺菌劑，作用機制與其他β-內醯胺類抗菌藥物類似，通過與細菌青黴素結合蛋白（PBPs）結合，干擾細胞壁合成，抑制細胞生長，最終導致細菌細胞的死亡。本品對耐β-內醯胺類抗菌藥物的革蘭陽性球菌的抗菌活性歸功於其對所有β-內醯胺類抗菌藥物的作用靶位，即對β-內醯胺敏感和不敏感菌株的PBPs的正常補償功能具有幾乎等效的抑制作用。此外，MRSA所產的青黴素結合蛋白2a（PBP2a）位於細菌細胞表面狹窄的凹槽上，頭孢吡普3位大的疏水吡咯酮甲叉基側鏈便於使PBP2a構象發生變化，形成一個穩定的醯基酶複合物。肺炎雙球菌的PBPs（如PBP2x）通常對β-內醯胺類抗菌藥物敏感，但其一旦發生變異，便成為耐青黴素類菌株（如青黴素耐藥肺炎鏈球菌，PRSP），而頭孢吡普可快速地與已突變的PBP2a緊密結合，形成穩定的抑制複合物，從而表現出對PRSP的強活性。這是其他不具有該結構的頭孢菌素類藥物所無法達到的，也是其對耐藥革蘭陽性球菌具有強效抗菌活性的原因。
1.2體外抗菌活性
1.2.1對革蘭陽性菌的抗菌活性多項關於本品對革蘭陽性菌的抗菌效力研究均證實，無論對於敏感菌還是耐藥菌，該藥均具有強大的抗菌活性。頭孢吡普對葡萄球菌屬有強大的抗菌活性，對大多數菌株的90%菌株最低抑菌濃度（MIC90）為4μg·mL-1或更少，除溶血性葡萄球菌的MIC90為8μg·mL-1。由 MIC50/ MIC90數值可知，本品抗金黃色葡萄球菌的能力與萬古黴素、替考拉寧及利奈唑胺相當。此外，本品對獲得性MRSA、VISA和VRSA有效。動物實驗證明，對MRSA感染的動物，不論是本品還是萬古黴素，其死亡率均為50%，而對VISA感染的動物，使用萬古黴素死亡率達67%，本品僅為8%。
本品對大多數耐青黴素、耐大環內酯及耐氟喹諾酮肺炎鏈球菌有效。對氨苄西林敏感的糞腸球菌和屎腸球菌抗菌活性也很高。本品對屎腸球菌的抗菌活性是頭孢菌素類藥物中獨有的，這歸功於本品對該菌PBPs的高度親和力；對萬古黴素耐藥的糞腸球菌活性很高，但對萬古黴素耐藥的屎腸球菌的活性不高；對耐氨苄西林腸球菌表達的PBP5缺乏親和力，從而對該類菌沒有活性。
1.2.2對革蘭陰性菌的抗菌活性本品對革蘭陰性菌的抗菌活性在不同的菌種間存在很大差別。如對產超廣譜β-內醯胺酶（ESBL） 陰性大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌的MIC非常低。對流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌及奈瑟菌屬有效，對其他革蘭陰性菌的 MIC50和MIC90與亞胺培南相當，但療效不如環丙沙星。特別對非發酵革蘭陰性菌如銅綠假單胞菌和不動桿菌、ESBL陽性大腸埃希菌以及肺炎克雷伯菌作用並不明顯。
1.2.3對厭氧菌的抗菌活性本品對厭氧菌的抗菌活性與頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟相似，對脆弱擬桿菌以及其他擬桿菌屬的作用稍差，而對耐頭孢西丁脆弱擬桿菌沒有活性。對痤瘡丙酸桿菌、厭氧消化鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、不解糖卟啉單胞菌及大多數紫單胞菌屬等均有很好的作用。對產氣夾膜梭菌和艱難梭菌MIC比其他頭孢菌素類藥物低，但對梭桿菌屬、普雷沃菌屬和韋榮氏球菌屬抗菌活性低於頭孢吡肟。
1.3穩定性和耐藥性
對於其對β-內醯胺酶的穩定性說法不一。Hebeisen等認為，頭孢吡普與很多第3代頭孢菌素類藥物相似，在體外對多種β-內醯胺酶不敏感，具有非常低的水解率，其對大腸埃希菌良好的抗菌活性就在於它對大腸埃希菌所產的A類β-內醯胺酶穩定性很高；對C類β-內醯胺酶的穩定性又決定了其對耐頭孢噻肟弗羅因德枸櫞酸桿菌和陰溝腸桿菌有很強的抗菌作用。但其對某些ESBLs（如TEM1、TEM2等）並不穩定，弱於頭孢吡肟，因此不能作為產ESBLs菌的治療藥物。而Ali 等則認為，其也會被大多數ESBLs和MBLs水解。總之，頭孢吡普不用於產ESBLs菌的治療。
經多次傳代研究，未觀察到MRSA或PRSP對頭孢吡普的耐藥性進一步發展；頭孢吡普對C類β-內醯胺酶相對穩定，並顯示出微弱的誘導傾向，或在產生該類酶的菌株中選擇穩定的去抑制的突變株。
1.4藥動學特點
頭孢吡普水溶性差，在生理pH條件下不能充分溶解，瑞士巴塞利亞公司和強生公司共同研發出水溶性前藥頭孢吡普酯（Ceftobiprole medocaril，BAL-57881），其在血漿中能快速分解形成頭孢吡普、二乙醯及二氧化碳。這個轉化過程由血漿酯酶A介導。
單一靜脈注射劑量下，頭孢吡普能夠迅速分布到組織。腎中的濃度最高（組織和血漿比=1.3），其次是牙髓、肝臟、皮膚和肺部。在黏膜上皮中，頭孢吡普的濃度上升速度與藥物的劑量上升速度相當，且藥物在上皮細胞襯液濃度高於在肺部組織的濃度。動物實驗研究發現，起抗菌作用的是頭孢吡普而不是其代謝產物。在MRSA導致的兔骨髓炎模型中給予頭孢吡普，結果顯示無論在骨基質還是在骨髓中，本品濃度均超過MRSA的MIC。
本品注射30min後血漿中的藥物濃度達到峰值，消除半衰期約為3h。750mg q12h為適合的給藥劑量，給藥後7～9h，本品血漿濃度仍高於MRSA的MIC。本品極少通過肝臟代謝，主要經過尿液排泄，按劑量給藥，24h內82%～88%消除，主要的消除方式是經過腎小球過濾，尿中前藥頭孢吡普酯的濃度只占注射量的0.7%～2.2%。
1.5不良反應
頭孢吡普有很好的耐受性，只有輕度或中度的不良反應。健康志願受試者中最常見的不良反應是味覺障礙，且主要發生在輸液時。可能是由前藥頭孢吡普酯快速轉換為頭孢吡普時產生的二乙醯所致（二乙醯具有焦糖的味道）。其停藥後最常見的不良反應是嘔吐和噁心。多劑量輸注750mg本品時，有3例出現頭痛和輕中度的丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）上升不良反應，沒有心電圖異常現象報導，嚴重的與治療相關反應如過敏反應或梭狀結腸炎發生的幾率很低（<1%）。對β-內醯胺類抗菌藥物過敏或對頭孢菌素類藥物敏感者禁用。
1.6臨床研究
目前已對該藥採用動物感染模型（包括肺炎、心內膜炎、骨髓炎模型）對其進行體內療效研究。對人體的臨床研究僅限於複雜性皮膚及皮膚軟組織感染（cSSSIs）、社區獲得性肺炎（CAP）和醫院獲得性肺炎（HAP）的研究。
頭孢吡普Ⅱ期臨床試驗是一項標籤開放、多中心研究的無對照試驗，目的是確定本品對cSSSIs的臨床療效和安全性。
2004年11月進行了首次Ⅲ期臨床試驗，主要側重於其對耐藥金黃色葡萄球菌引起的皮膚及軟組織感染的療效研究。第2次Ⅲ期臨床試驗（對cSSSIs療效研究）與首次Ⅲ期臨床試驗不同的是，包含由革蘭陰性菌引起的糖尿病足感染，用本品與萬古黴素+頭孢他啶相比較。
社區獲得性肺炎（CAP）的臨床研究，是隨機的雙盲研究，用本品與利奈唑胺+頭孢曲松相比較。
為了解本品對醫院獲得性肺炎包括呼吸機肺炎的作用，進行了隨機、雙盲、多中心的對照試驗，用本品與利奈唑胺+頭孢他啶相比較。
總之，無論是針對cSSSIs的治療還是針對CAP和HAP的治療，頭孢吡普的臨床試驗均達到非劣效的主要終點，且不良反應發生率與對照組相當。
1.7臨床套用
瑞士巴塞利亞公司申請的頭孢吡普注射劑2008年先後在加拿大、瑞士獲準上市（ 商品名分別為Zeftera、Zevtera），分別用於治療包括糖尿病足感染在內的cSSSIs。美國食品與藥品管理局（FDA）批准：革蘭陽性菌引起的cSSSIs，每12h靜滴500mg（1h輸注），7～14d；由革蘭陰性菌引起的糖尿病足感染等每8h靜脈滴注500mg（2h滴注），7～14d。腎功能不全者適當減量。由於其具有包括MRSA在內的廣譜抗菌活性，是單用治療醫療相關肺炎（HCAP）的首選藥物。
