靶向蛋白降解嵌合體

傳統抑制劑採用的是“占位驅動“的模式，藥物小分子需要和靶蛋白的活性部位緊密結合，從而抑制靶蛋白的活性，達到一定的藥理作用。PROTAC是一種事件驅動的模式，可以和靶蛋白的任何位置結合，且不需要高親和力，就可能誘導靶蛋白降解。

基本介紹

• 中文名：靶向蛋白降解嵌合體
• 外文名：PROTAC
• 定義：一種異雙功能分子，由兩個配體通過Linker連線而成，其中一個配體可以結合目標蛋白，另一個配體可以靶向E3連線酶

定義

一種異雙功能分子，由兩個配體通過Linker連線而成，其中一個配體可以結合目標蛋白，另一個配體可以靶向E3連線酶。

原理

靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）可以同時結合靶蛋白和E3連線酶，從而拉近靶蛋白和E3連線酶之間的距離，誘導靶蛋白泛素化，從而被26S蛋白酶體識別並降解。

軟體特點

事件驅動的模式

與抑制劑的模式不同，PROTAC 不需要和靶標具有高親和力的結合，也不需要和目標蛋白特定的活性口袋結合

三元複合物

PROTAC可以誘導靶蛋白和E3連線酶形成三元複合物靶蛋白-PROTAC-E3連線酶

典型三元複合物晶體結構

催化性

PROTAC具有催化性，理論上只需要催化量的PROTAC就可以實現傳統抑制劑的效果，但PROTAC誘導靶蛋白泛素化後，可以繼續誘導下一輪的泛素化

Hook效應

當PROTAC的濃度較高時，可以出現大量的二元複合物，即PROTAC-靶蛋白和PROTAC-E3連線酶二元複合物，而不是靶蛋白-PROTAC-E3連線酶三元複合物。