《靶向膀胱癌細胞內突變p53的跨膜重組抗體研究》是依託深圳大學，由張軍方擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：靶向膀胱癌細胞內突變p53的跨膜重組抗體研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張軍方
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤細胞內有大量特異度高、免疫原性強的突變蛋白，但以其為靶點設計的傳統抗體藥物治療效果有限，因為跨膜效率低。我們前期已建立了提高抗體入胞效率的技術平台（通過在其Fc末端融合穿膜肽），並且製備了在腫瘤中廣泛存在的突變p53（mut-p53）廣譜特異性單抗，但融合有穿膜肽的重組抗體降解mut-p53的效果和機制還有待研究。本項目擬:（1）構建融合有穿膜肽的可以高效跨膜的mut-p53重組抗體；（2）在膀胱癌細胞模型中，研究重組蛋白降解mut-p53的能力，以及是否激活胞內Fc受體（TRIM21）介導的胞內免疫；（3）在已構建的小鼠原位膀胱癌模型中，評估該重組抗體是否可以激發體內抗腫瘤免疫。該項目的實施有望闡明重組抗體降解mut-p53的效果及分子機制，為腫瘤胞內靶標的開發提供新思路。
結題摘要
腫瘤細胞內P53突變廣泛存在，驅動腫瘤的發生髮展，然而靶向突變P53蛋白的小分子特異性差毒副作用強，傳統抗體跨膜效率極低因而未能實現臨床轉化。本項目主要研究內容為靶向突變P53抗體的開發及機制研究，首先篩選得到了特異識別突變P53蛋白的單克隆抗體，該抗體與野生型P53不反應；進一步通過對抗體的分子改造，在其Fc端融合具有穿膜能力的穿膜肽，實現了重組抗體高效進入腫瘤細胞內並與突變P53結合導致其降解；研究發現該過程通過激活TRIM21介導的胞內免疫途徑實現，最終導致突變P53降解；進而在小鼠膀胱癌模型中發現其可以激活體內抗腫瘤免疫，提高抗腫瘤治療效果。本項目闡述了重組抗體靶向降解突變P53的分子機制，並為腫瘤細胞內突變蛋白的抗體藥開發提供了新策略。
