靶向腫瘤新生血管雙模態分子成像探針的構建

中文摘要

腫瘤是危害人類健康的重大疾病；腫瘤診治仍面臨著巨大挑戰。血管生成是腫瘤發生髮展的重要環節。利用分子影像學技術，研究腫瘤血管生成，不僅能加深對腫瘤生物學行為的認識，還能為腫瘤診治提供新方法。目前，所用分子顯像技術各有優劣勢。整合各種技術手段的優勢於一體，是國內外學者追求的目標；而整合的重要物質基礎是能夠用於多（雙）模態成像的探針。本課題在具有自主智慧財產權的氧化鐵納米晶體及腫瘤血管特異性結合肽GX1的基礎上，經過表面化學修飾與共價結合方式，構建靶向腫瘤（胃癌）血管內皮細胞的特異性雙模式（MR/螢光）成像探針。套用該探針對動物模型腫瘤血管生成雙模態顯像，有助於促進腫瘤早期診斷、抗血管生成治療適應徵確立、個體化治療，以及在體、早期、無創甚至定量療效評估等方面問題的解決。

結題摘要

背景：腫瘤是危害人類健康的重大疾病，而早期診治仍面臨著巨大挑戰。血管生成是腫瘤發生髮展的重要環節。利用分子影像學技術研究腫瘤血管生成，有望為腫瘤診治提供新方法。本課題在具有自主智慧財產權的氧化鐵納米晶體及腫瘤血管特異性結合肽GX1的基礎上，經過表面化學修飾與共價結合方式，構建靶向胃癌血管內皮細胞的雙模態成像探針。內容：（1）利用“一鍋法”合成表面功能化修飾的氧化鐵納米晶體，然後與螢光標記的胃癌新生血管靶向性肽GX1-Cy5.5進行偶聯構建雙模態納米探針（DPs），測定探針的水合粒徑及Zeta電位，並估算偶聯結合率。（2）採用噻唑藍比色法（MTT）測定DPs對人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）和胃癌細胞BGC-823活性的影響。（3）配置不同濃度DPs溶液行MR掃描，選擇五種掃描序列，觀察在不同掃描序列下的相對信號強度的變化，從而選擇最佳的成像序列。（4）建立胃癌皮下移植瘤模型，尾靜脈注射等量的靶向組（DPs）及非靶向組（Fe3O4-Cy5.5），利用MR及光學成像示蹤DPs在活體內的藥代動力學分布。分離皮下移植瘤及臟器，分別進行螢光成像、普魯士藍染及CD34免疫組化染色，與在體成像結果進行對比驗證。結果：（1）氧化鐵晶體、DPs的平均水合粒徑分別為（35.23±0.07）、（39.49±0.16）nm；平均Zeta電位分別為（0.31±0.20）、（－4.15±0.79）mV，探針的偶聯率為92%。（2）DPs在鐵濃度≤150μg/ml時，對胃癌細胞BCG-823和HUVECs的增殖抑制作用均很弱，無明顯細胞毒性。（3）T1WI信號強度隨DPs濃度的增加先升高后降低，FSPGR-T1WI相對信號強度大於FSE-T1WI（p＜0.01）；當＞10μg/ml時，FSE-T2WI與SSFSE-T2*WI相對信號強度無明顯差異（p＜0.01），FESITA-T2*WI序列相對信號強度低於前兩者（p＜0.05），且；當≤10μg/ml時，SSFSE-T2*WI較FSE-T2WI信號降低更明顯（p＜0.05）。選擇檢測探針的最佳掃描序列為SSFSE-T2*WI。（4）注射DPs探針8h後腫瘤對比信噪比（CNR）較注射前降低（P＜0.05）;非靶向組注射前後對比信噪比未見明顯改變（P＞0.05）；信號降低主要集中在腫瘤外圍區域（P＜0.01）。注射DPs後2~48h內腫瘤的螢光強度明

靶向腫瘤新生血管雙模態分子成像探針的構建

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