非競爭性抑制劑（noncompetitive inhibition ) ：指與酶的活性位點以外的部位結合，與底物不形成競爭關係的化學試劑。
基本介紹
- 中文名：非競爭性抑制劑
- 外文名：noncompetitive inhibition
- 性質：化學試劑
- 結果：酶分子形狀發生了變化
- 關係：Km不變，Vm降低
定義,概述,ATP 非競爭性的 Plk1 抑制劑,作用於 KD 區域的 ATP 非競爭性抑制劑,作用於 PBD 結合位點的 Plk1 抑制劑,現狀,
定義
概述
ATP 非競爭性的 Plk1 抑制劑
Polo 樣激酶(Polo-like kinases，Plks)是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，目前在哺乳動物細胞中發現了 5 種亞型(Plk1-5)。其中，Plk1在多種腫瘤細胞中有過度表達，抑制 Plk1 的功能可以抑制腫瘤的生長，並誘導腫瘤細胞的凋亡，也是研究的熱點。在結構上，Plk1-4 在 N 端均具有一個激酶催化的結構域(kinase domain，目前已進入臨床的 Plk1 抑制劑大部分是 ATP 競爭性抑制劑，如勃林格殷格翰研發的 BI-2536(1)、BI-6727(2)，Nerviano Medical Sciences 研發的 NMS-P937(3)，葛蘭素史克研發的GSK461364(4)等。此類抑制劑活性高，但由於 ATP 結合區域的結構具有保守性，此類 Plk1 抑制劑難以避免的與其他激酶，尤其是Plks 的其他亞型產生抑制作用，還會產生 ATP 競爭性抑制劑固有的藥物耐藥等問題。
作用於 KD 區域的 ATP 非競爭性抑制劑
在 2005 年報導了第一個 ATP 非競爭性的小分子 Plk1 抑制劑ON01910，其抑制 Plk1 的 IC50 值約為 10 nmol·L-1，研究表明 ON01910 對 Plk1 的抑制具有 ATP 非競爭性和底物競爭性，機理研究表明這一化合物可能是作用於磷酸化的底物結合位點。後來的研究發現這一化合物也是 CDK1 抑制劑。目前這一化合物的鈉鹽(Regosertib)作為治療慢性骨髓單核細胞性白血病和胰腺癌的藥物已經進入Ⅲ期臨床研究。
劉瑩等套用其實驗室研發的 Cavity 程式對 Plk1 的表面進行分析，認為除了 ATP 結合位點外，還存在一個新的位點，並對其進行分子對接虛擬篩選和化合物活性測定，最終得到活性最好的化合物 6，該化合物抑制 Plk1 的 IC50約為(13.1±1.7)μmol·L-1。對化合物 6 進一步研究發現，該化合物對 Plk1 的抑制表現出 ATP非競爭的特點，其作用位點為 Plk1 結構中的 KD 結合區域，為 Plk1 KD 的變構調控抑制劑。
作用於 PBD 結合位點的 Plk1 抑制劑
有磷酸化的絲/蘇氨酸的多肽。Plk1 的 PBD 主要功能有兩個方面，一是影響 Plk1 在細胞中的定位；二是促使底物磷酸化。目前作用於 PBD 結合位點的化合物主要有兩類：小分子抑制劑和肽類及其衍生物的 PBD 抑制劑。
現狀
目前已報導的針對 Plk1 的 ATP 非競爭性抑制劑，主要分為兩大類，作用於 KD 區域的小分子抑制劑和作用於 PBD 區域的化合物。其中作用於 KD 區域的 ATP 非競爭性小分子 Plk1 抑制劑作用機制尚未明確，且研究較少。
