青黴胺

青黴胺是青黴素的代謝產物，白色細晶粉末。熔點198.5℃。易溶於水，微溶於乙醇，不溶於乙醚或氯仿。有特殊臭味，味苦。可通過水解青黴素製備。臨床上主治風濕性關節炎、慢性活動性肝炎、硬皮病、口眼乾燥、關節炎綜合徵等自 身免疫性疾病，可見有明顯的療效。

基本介紹

• 中文名：青黴胺
• 外文名：penicillamine
• CAS號：52-67-5
• 分子式：C5H11NO2S
• 分子量：149.21100

化合物簡介

基本信息

中文名稱：青黴胺

中文別名：3,3-二甲基-D(-)-半胱胺酸;尼西胺;D-(-)-青黴胺;β-巰基纈氨酸;D-青黴胺;二甲基半胱胺酸;

英文名稱：D-penicillamine

英文別名：Cuprimin;emtexate;3,3-Dimethyl-D-cysteine,3-Mercapto-D-valine,D-(−)-2-Amino-3-mercapto-3-methylbutanoic acid;H-D-Pen-OH;Perdolat;(2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;penicillamine;D-β,β-Dimethylcysteine;Depamine;Penicillamine;3,3-Dimethyl-D(-)-cysteine;D-Penicillamine;D-Valine, 3-mercapto-;Sufirtan;3-mercapto-D-valine;D(-)-Penicillamine;Depen;d-valin;D-β-Mercaptovaline;Cuprenil;usan;D-PenicillaMine;Artamine;

CAS號：52-67-5

MDL號：MFCD00064302

EINECS號：200-148-8

RTECS號：YV9425000

BRN號：1722375

PubChem號：24898564

分子式：C₅H₁₁NO₂S

結構式：

分子量：149.21100

精確質量：149.05100

PSA：102.12000

LogP：0.80700

物化性質

外觀與性狀：白色粉末

密度：1.204g/cm³

熔點：210°C (dec.)(lit.)

沸點：251.8ºC at 760mmHg

閃點：106.1ºC

折射率：-63 ° (C=1, 1mol/L NaOH)

水溶解性：11.1 g/100 mL (20 ºC)

穩定性：Stable. Incompatible with strong oxidizing agents.

儲存條件：2-8ºC

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H315; H319; H335

警示性聲明：P261; P305 + P351 + P338

海關編碼：2930909090

WGK Germany：2

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26-S36-S24/25

RTECS號：YV9425000

危險品標誌：Xi; T; Xn

毒理學數據

半數致死量（大鼠，經口）>10000mg/kg。小鼠靜脈注射LD50為2289mg、kg。

分子結構數據

1、 摩爾折射率：38.13

2、 摩爾體積（cm/mol）：123.8

3、 等張比容（90.2K）：326.2

4、 表面張力（dyne/cm）：48.1

5、 極化率（10-24cm3）：15.11

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:3

3.氫鍵受體數量:4

4.可旋轉化學鍵數量:2

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積64.3

7.重原子數量:9

8.表面電荷:0

9.複雜度:124

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:1

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

由青黴素降解或合成製得。由青黴素G鉀鹽水解而得。

用途

為銅、汞、銅等重金屬解毒藥，亦用於治療因銅在組織沉積所致的肝豆狀核變性（Wilson氏病）和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病。對青黴素過敏、造血功能障礙、腎功能減退患者禁用。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為D-3-巰基纈氨酸，按乾燥品計算，含C5H11NO2S不得少於95.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。

比旋度

取本品，精密稱定，加1mol/L氫氧化鈉溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含50mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為-61.0°至-65.0°。

鑑別

（1）取本品約40mg，加水4ml溶解，加磷鎢酸溶液（1→10）2ml，搖勻，放置數分鐘後溶液顯深藍色。

（2）取本品與青黴胺對照品，分別加水溶解並稀釋製成每1ml中含2.5mg的溶液，照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以正丁醇－冰醋酸－水（72：18：18）為展開劑，展開，於105℃乾燥10分鐘，置碘蒸氣缸內5～10分鐘，供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應與對照品溶液所顯的主斑點的位置和顏色相同。

（3）取本品約0.5mg，加鹽酸0.5ml與丙酮4ml的混合液溫熱溶解後，置冰浴中冷卻，並以玻棒摩擦管壁使白色沉澱析出，濾過，沉澱用丙酮洗滌，在空氣中乾燥，取此沉澱物配成1%水溶液，應呈右旋性。

檢查

酸度

取本品，加水製成每1ml中含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應為4.0～6.0。

青黴胺二硫化物

取本品約0.125g，精密稱定，置100ml量瓶中，加稀釋液（取乙二胺四醋酸二鈉1.0g，加水溶解並稀釋製成1000ml，搖勻）溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取在105℃乾燥至恆重的青黴胺二硫化物對照品適量，精密稱定，加稀釋液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含12.5μg的溶液，作為對照品溶液；取青黴胺對照品與青黴胺二硫化物對照品適量，加稀釋液溶解並稀釋製成每1ml中含青黴胺1mg和青黴胺二硫化物0.1mg的溶液作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以磷酸鈉己烷磺酸鈉溶液[取磷酸二氫鈉6.9g和己烷磺酸鈉0.2g，加水900ml使溶解，用磷酸溶液（1→10）調節pH值至3.0±0.1，再用水稀釋至1000ml，混勻]為流動相；檢測波長為210nm。取系統適用性試驗溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，青黴胺峰和青黴胺二硫化物峰的分離度應大於3.0。取對照品溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%，再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，含青黴胺二硫化物不得過1.0%。

青黴素

照抗生素微生物檢定法（2010年版藥典二部附錄ⅪA）測定。

培養基製備

腖6.0g，胰酶消化酪蛋白4.0g，酵母浸出粉3.0g，牛肉浸出粉1.5g，葡萄糖1.0g，瓊脂15.0g，水1000ml，調節pH使滅菌後為6.5～6.7，在115℃滅菌30分鐘。

試驗菌

藤黃微球菌照藤黃微球菌[CMCC（B）28001]項下製備菌液。

對照品溶液製備

精密稱取青黴素對照品適量，加滅菌磷酸鹽緩衝液（pH 6.0）溶解並定量稀釋製成每1ml中含0.02單位的溶液。

供試品溶液的製備

取本品1g，精密稱定，置分液漏斗中，加水9ml使溶解，加乙醚10ml與磷酸鹽緩衝液（pH 2.5）1ml，振搖提取1分鐘，分取水層至另一分液漏斗中，用乙醚提取2次，每次10ml，合併醚層，加水9ml及磷酸鹽緩衝液（pH 2.5）1ml，振搖30秒，棄去水層（以上操作應在6～7分鐘內完成）。醚層用10ml滅菌磷酸鹽緩衝液（pH 6.0）提取3分鐘，分取水層5ml為供試品溶液（1），剩餘水層加0.1ml青黴素酶（每1ml青黴素酶應大於300萬單位）在36～37℃放置1小時作為供試品溶液（2）。

測定法

取雙碟不少於4個，每雙碟中底層加培養基10ml，菌層加培養基5ml，每雙碟安置不鏽鋼小管6個，分別在對角的二管中滴加對照品溶液、供試品溶液（1）與供試品溶液（2），在29～30℃培養24小時，測量各抑菌圈直徑，供試品溶液（1）所致的抑菌圈平均直徑不得大於對照品溶液所致抑菌圈的平均直徑，供試品溶液（2）不得產生抑菌圈（0.2單位/g）。

乾燥失重

取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。

含量測定

取本品約0.15g，精密稱定，加醋酸鹽緩衝液（取醋酸鈉5.4g,置100ml量瓶中，加水50ml使溶解，用冰醋酸調節pH值至4.6，加水稀釋至刻度，搖勻）100ml溶解並稀釋至刻度，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄ⅦA），以鉑電極為指示電極，汞－硫酸亞汞電極為參比電極，用硝酸汞滴定液（0.05mol/L）緩慢滴定至終點。每1ml硝酸汞滴定液（0.05mol/L）相當於7.461mg的C5H11NO2S。

化合物相關藥品說明

藥理作用

1 絡合作用。①重金屬中毒，本品能絡合銅、鐵、汞、鉛、砷等重金屬，形成穩定和可溶性複合物由尿排出。其驅鉛作用不及依地酸鈣鈉，驅汞作用不及二巰丙醇；但本品可口服，不良反應稍小，可供輕度重金屬中毒或其他絡合劑有禁忌時選用。②Wilson病，是一種常見染色體隱性遺傳疾病，主要有大量銅沉積於肝和腦組織，引起豆狀核變性和肝硬化，本品能與沉積在組織的銅結合形成可溶性複合物由尿排出。③胱氨酸尿及其結石，本品能與胱氨酸反應形成半胱氨酸－青黴胺二硫化物的混合物，從而降低尿中胱氨酸濃度；該混合物的溶解度要比胱氨酸大50倍，因此能預防胱氨酸結石的形成；長期服用6～12個月，可能使已形成的胱氨酸結石逐漸溶解。

2 抗類風濕關節炎：治療類風濕關節炎的作用機制尚未明了。用藥後發現有改善淋巴細胞功能，明顯降低血清和關節囊液中的IgM類風濕因子和免疫複合物的水平，但對血清免疫球蛋白絕對值無明顯降低。體外有抑制T細胞的活力，而對B細胞無影響。本品還能抑制新合成原膠原交叉連線，故也用於治療皮膚和軟組織膠原病。

藥代動力學

據文獻報導：本藥口服後約57%經胃腸道吸收(患胃腸疾病時可影響本藥的吸收)，血藥濃度達峰時間約為2小時。藥物吸收後分布至全身各組織，但主要分布於血漿和皮膚，可透過胎盤。本藥大部分在肝臟代謝，青黴胺吸收後數小時內可由尿中排出(24小時可排出 50%)，20%可隨糞便排出。尿中排出的主要形式為二硫化物，一次靜脈注射青黴胺，24小時內可由尿排出80%的二硫化物，血漿中的靑霉胺半衰期可達90小時，停藥3個月後。體內仍有殘留。

適應症：

1、用於治療重金屬中毒、肝豆狀核變性(Wilson病)。

2、也用於其他藥物治療無效的嚴重活動性類風濕關節炎。

用法用量：

成人常規劑量：口服給藥，一般一日1g(8片)，分4次口服。

1、肝豆狀核變性、類風濕關節炎：開始時一日125～250mg(1-2片)，以後每1—2月增加125～250mg(1-2片)，常用維持量為一次 250mg(2片)，一日4次，一日最大量一般每日不超過1.5g(12片)。待症狀改善，血銅及銅藍蛋白達正常時，可減半量，一日 500-750mg(4-6片)或間歇用藥。治療3-4個月仍無效時，應改用其他藥物治療。

2、重金屬中毒：一曰1一1.5g（8～12片），分3-4次服用。5-7曰為一療程；停藥3曰後，可開始下一療程。根據體內毒物量的多少一般需1-4療程。

不良反應：

本藥不良反應與給藥劑量相關，發生率較高且較為嚴重，部分患者在用藥18個月內因無法耐受而停藥。最初的不良反應多為胃腸道功能紊亂、味覺減退、中等程度的血小板計數減少，但嚴重者不多見。長期大劑量服用，皮膚膠原和彈性蛋白受損，導致皮膚脆性 增加，有時出現穿孔性組織瘤和皮膚松馳。大多數不良反應可在停藥後自行緩解和消失。

1、過敏反應 可出現全身瘙癢、皮疹、蕁麻疹、發熱、關節疼痛和淋巴結腫大等過敏反應。重者可發生狼瘡樣紅斑和剝脫性皮炎。

2、消化系統 可有噁心、嘔吐、食慾減退、腹痛、腹瀉、味覺減退、口腔潰瘍、舌炎、牙齦炎及潰瘍病復發等。少數患者出現肝功異常(氨基轉移酶升高)。

3、泌尿生殖系統 部分患者出現蛋白尿，少數患者可出現腎病綜合徵。用藥6個月後，有的患者出現嚴重的腎病綜合徵。

4、血液 可導致骨髓抑制，主要表現為血小板和白細胞減少、粒細胞缺乏，嚴重者可出現再生障礙性貧血。也可見嗜酸粒細胞增多、溶血性貧血。

5、神經系統 可有眼瞼下垂、斜視、動眼神經麻痹等。少數患者在用藥初期可出現周圍神經病變。長期服用可引起視神經炎。治療肝豆狀核變性時，易加重神經系統症狀，可導致痙攣、肌肉攣縮、昏迷甚至死亡。

6、代謝/內分泌系統 本藥可與多種金屬形成複合物，可能導致銅、鐵、鋅或其他微量元素的缺乏。

7、呼吸系統 可能加重或誘發哮喘發作。

8、其他 本藥可使皮膚變脆和出血，並影響創口癒合。據報導，本藥尚可導致狼瘡樣綜合徵、重症肌無力、Goodpasture綜合徵、多發性肌炎、耳鳴。也可導致IgA檢驗值降低。

禁忌：

1、腎功能不全、孕婦及對靑黴素類藥過敏的患者禁用。

2、粒細胞缺乏症，再生障礙性貧血患者禁用。

3、紅斑狼瘡患者、重症肌無力患者及嚴重的皮膚病患者禁用。

注意事項：

1、靑黴素過敏患者，對本品可能有過敏反應。使用本品前應做青黴素皮膚試驗。

2、本藥應在餐後1.5小時服用。

3、如患者須使用鐵劑，則宜在服鐵劑前2小時服用本藥，以免降低本藥療效。如停用鐵劑，則應考慮到本藥吸收量增加而可能產生的毒性作用，必要時應適當減少本藥劑量。

4、白細胞計數和分類、血紅蛋白、血小板和尿常規等檢查應在服藥初6個月內每2周檢查1次，以後每月1次。

5、出現輕微蛋白尿、輕微白細胞減少或皮疹等較輕的不良反應時，常常可以採用“滴定式”方法逐步調整本藥的用量，當尿蛋白排出量一日大於1g，白細胞計數低於3x10/L或血小板計數低於100x10/L時應停藥。

6、出現味覺異常時(肝豆狀變性患者除外)，可用4%硫酸銅溶液5-10滴，加入果汁中口服，一曰2次，有助於味覺恢復。

7、肝功能檢査應每6個月1次，以便早期發現中毒性肝病和膽汁瀦留。

8、Wilson病患者初次套用本品時應在服藥當天留24小時尿測尿酮，以後每3月如法測定1次。

9、本品應每日連續服用，即使暫時停藥數曰，再次用藥時亦可能發生過敏反應，因此又要從小劑量開始。長期服用本品應加用維生素B6每曰25mg，以補償所需要的增加量。

10、手術患者在創口未癒合時，每曰劑量限制在250mg。

11、出現不良反應要減少劑量或停藥。

12、有造血系統和腎功能損害應視為嚴重不良反應，必須停藥。

13、Wilson病服本品1-3個月才見效。類風濕關節炎服本品2-3個月奏效，若治療3-4個月無效時，則應停服本品，改用其他藥物治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

本品可影響胚胎髮育。動物實驗發現有骨骼畸形和齶裂等。患有類風濕關節炎和胱氨酸尿的孕婦，在妊娠期服用本品曾報導其出生嬰兒有發育缺陷，因此，孕婦應忌服。若必須服用，則每曰劑量不超過1g。預計孕婦需作剖腹產者，應在妊娠末6周起,至產後傷口癒合前劑量每曰限在250mg。尚不明確本藥是否可分泌入乳汁，建議哺乳期婦女禁用。

兒童用藥：

未進行該項實驗且無可靠的參考文獻。

老年用藥：

65歲以上老人服用容易有造血系統毒性反應。

藥物相互作用：

1、吡唑類藥物可增加本藥血液系統不良反應的發生率。

2、本藥可加重抗瘧藥、金製劑、免疫抑制劑、保泰松等對血液系統和腎臟的毒性。

3、與鐵劑同服，可使本藥的吸收減少2/3。

4、含有氫氧化鋁或氫氣化鎂的抗酸藥可減少本藥的吸收，如本藥必須與抗酸藥合用時，兩藥服用時間最好間隔2小時。

5、本藥可拮抗維生素B6的作用，長期服用本藥者，維生素B6需要量增加，可一曰加服25mg維生素B6。

6、與地高辛合用時，可明顯降低地高辛的血藥濃度。

專家點評

目前仍是治療各型肝豆狀核變性（Wilson）病的首選藥物。無症狀患者亦可長期服用維持量。該藥由於對組織驅銅作用遲緩，故不適用於腹型肝豆狀核變性等急性型或重症，晚期患者。臨床套用青黴胺治療肝纖維化，但療效不肯定，不良反應多。該藥能抑制該酶的活性，使新分泌出來的膠原不能相互交聯，它對肝豆狀核變性有較好的療效，但對其他原因所致肝纖維化無明顯療效，且長期套用副作用較大。