《青藏高原小哺乳動物MDM2-p53相互調節與環境適應性研究》是依託浙江大學，由陳學群擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：青藏高原小哺乳動物MDM2-p53相互調節與環境適應性研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：陳學群
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在青藏高原環境中棲息繁衍的小哺乳動物具有獨特的低氧適應機制。MDM2是RING型泛素蛋白連線酶的重要成員,主要功能是負調控抑癌基因p53。此項目將克隆該地區優勢種小哺乳動物高原鼢鼠（Myospalax baileyi）和根田鼠（Microtus oeconomus）的MDM2基因，用生物信息學原理比對差異確定突變位點，分析分子系統發生與進化；比較野生型MDM2自身及對p53基因轉錄和蛋白表達的調節作用，以突變位點定點敲除，確立突變點的功能意義；研究MDM2甲基化變化；MDM2中p53結合區、酸性活化區、鋅指區和p53RNA轉錄區以及p21區的變異對MDM2和p53分子調節；分析野生型突變的MDM2的磷酸化、乙醯化和泛素化對MDM2和p53的調節；闡述高原動物MDM2突變對p53基因調節的分子機制，認識高原動物MDM2變異參與環境適應的生物學意義。
結題摘要
在青藏高原環境中棲息繁衍的小哺乳動物具有獨特的低氧適應機制。MDM2是RING 型泛素蛋白連線酶的重要成員，主要功能是負調控抑癌基因p53。p53是著名的主基因，參與細胞內平衡穩定，作為轉錄因子調控多種靶基因。此項目獲得了小哺乳動物高原鼢鼠（Myospalax baileyi）和甘肅鼢鼠（Myospalax cansus），以及根田鼠（Microtus oeconomus）和北美草原田鼠（Microtus ochrogaster）的MDM2和MDMX編碼區序列，以及高原鼢鼠和甘肅鼢鼠，以及以色列兩種低下鼴鼠（Spalax galili）的p53和MDM2的啟動子序列。利用生物信息學原理比對差異，確定突變位點，構建了分子系統發生樹；通過比較野生型MDM2-MDMX-p53 loop 基因轉錄和蛋白表達的調節作用，並和平原大鼠比較，高原鼢鼠和甘肅鼢鼠都有相對較高的基礎轉錄和表達。確立MDM2和MDMX突變點參與相互結合以及對p53蛋白的影響；發現p53啟動子區甲基化貢獻給不同生境的適應性轉錄調節機制，其中Cut-Like Homeobox 1 (Cux1), paired box 4 (Pax 4), Pax 6, and activator protein 1 (AP-1) 參與p53轉錄調節機制，而中國青藏高原鼢鼠可能是NF-kB和Pax4調節機制。中國高原鼢鼠和甘肅鼢鼠MDM2 啟動子區甲基化變化具有組織特異性，肺臟組織差異明顯，呈現高甲基化水平；闡明了MDM2-MDMX-p53 存在loop 的調節分子機制，以及參與細胞凋亡和周期功能。研究為闡述小哺乳動物適應特殊環境的MDM2-MDMX-p53調節策略，生物演化基礎理論，以及為臨床研究和轉化醫學提供新的思路。
