《雙靶點VEGFR抑制劑TaD1611對肺癌組織血管生成作用研究》是依託西安交通大學，由張彥民擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：雙靶點VEGFR抑制劑TaD1611對肺癌組織血管生成作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張彥民
- 依託單位：西安交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多靶點分子靶向抑制劑研究是發現高效抗腫瘤藥物的重要途徑之一。血管生成是腫瘤生長和遷移的基礎，血管內皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)在腫瘤血管生成中起關鍵作用，因此VEGFR已成為研究腫瘤血管生成抑制劑的理想靶標。在前期的研究工作中，套用血管內皮細胞膜色譜（CMC）篩選技術和計算機模擬對接技術，從塔斯品鹼系列衍生物（TaD）中篩選發現了全新結構的衍生物TaD1611，具有VEGFR雙靶點抑制作用。本課題將運用高表達VEGFR/CMC模型研究TaD1611作用於VEGFR胞外及胞內區點位後，對其磷酸化的影響。建立A549細胞誘導的組織血管生成及VEGFR/Hek293與A549細胞共培養模型，在組織和細胞水平研究TaD1611對腫瘤血管生成的抑制作用，以及TaD1611對Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt途徑的調節作用。為發現更具分子靶向性的血管生成抑制劑奠定實驗基礎。
結題摘要
多靶點分子靶向抑制劑研究是發現高效抗腫瘤藥物的重要途徑之一，血管生成是腫瘤生長和遷移的基礎。在前期的研究工作中，套用血管內皮細胞膜色譜（CMC）篩選技術和計算機模擬對接技術，從塔斯品鹼系列衍生物（TaD）中篩選發現了全新結構的衍生物TaD1611，具有VEGFR雙靶點抑制作用。在青年科學基金的資助下，本課題按照預期計畫順利開展，取得了一系列研究成果：運用高表達VEGFR/CMC模型系統研究了天然藥用植物紅毛七（HMQ）中活性成分塔斯品鹼（TaD）的衍生物TaD1611（HMQ1611）對VEGFR胞外及胞內區點位及其磷酸化的影響，闡明了TaD1611作用於VEGFR胞外及胞內區點位的雙靶點的作用特點及對VEGFR1和VEGFR2 磷酸化位點的抑制作用；建立了VEGFR/Hek293和A549細胞共培養模型和A549細胞誘導的小鼠肺組織血管生成以及心、肝、脾、腎等其它組織血管生成模型（已申請專利，授權號：ZL201110231591.X）；利用蛋白晶片和RNAi等方法系統研究了TaD1611對VEGFR信號轉導通路Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt的影響，全面闡明了TaD1611通過抑制VEGFR磷酸化途徑抑制肺癌血管生成的作用機制。目前共發表了25篇與本青年科學基金相關的研究論文（SCI論文20篇）；申請人以第一作者和通訊作者發表相關的研究論文17篇（SCI論文12篇），最高影響因子IF=6.044（Cell Death and Disease，Nature出版集團雜誌）；其他論文由課題組成員發表，最高影響因子IF=4.908（Cancer Prevention Research，美國癌症研究學會雜誌）；申請了6項國內外發明專利（1項國際發明專利，授權3項）。同時項目拓展了TaD1611及其衍生物TaD1822的功能作用，發現了其新的靶向於EphrinB2的作用機制，目前已經獲得青年-面上連續資助項目的資助（No. 81370088），對從多靶點、多途徑闡明TaD1822抑制血管生成和腫瘤生長具有重要的意義，為將其開發成抗腫瘤血管生成藥物奠定了基礎。
