《雙取代牛磺酸和雜交肽的合成》是依託北京化工大學，由許家喜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：雙取代牛磺酸和雜交肽的合成
- 依託單位：北京化工大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：許家喜
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
取代牛磺酸是天然蛋白胺基酸的含硫類似物。由於其硫原子具有四面體結構，作為單體廣泛用於合成酶抑制劑和類肽藥物，因此，發展合成具有結構多樣性的取代牛磺酸和含有取代牛磺酸的雜交肽的方法非常重要。該項目擬以醛和硝基烷烴為原料，首先製備成硝基烯烴，再與硫代乙酸或黃原酸鹽進行Michael加成得到乙酸的硝基硫醇酯或黃原酸酯；或通過醛與硝基烷烴的Henry反應得到硝基醇，與硫代乙酸經Mitsunobu反應得到乙酸的硝基硫醇酯，硫醇酯經氧化和還原後得到取代牛磺酸。該項目設計的方法特別適合於以前難合成的1,2-位含有不同取代基牛磺酸的合成。將得到的取代牛磺酸製備成取代牛磺酸醯胺，再與芳基二氯化膦和醛進行Mannich型多組分縮合反應，及後續的水解，胺基酸酯的胺解和羥基酸酯的醇解可以得到含有取代牛磺酸和氨基膦酸，以及胺基酸或羥基酸的雜交肽。該項目設計的雜交肽合成是一種匯聚式準四組分縮合的新合成方法。
結題摘要
取代牛磺酸既是一類天然胺基酸，也是天然蛋白編碼胺基酸的含硫類似物。其具有重要的生理功能，合成具有側鏈官能團的結構多樣性的取代牛磺酸具有重要意義。 首先研究了由氨基醇和氮雜環丙烷來製備噻唑烷硫酮，再氧化製備多種取代牛磺酸。該方法適用範圍比較廣，可以用來合成1-取代、2-取代、N-取代的單取代牛磺酸，還可以用來製備1,1-二取代、2,2-二取代以及2,N-二取代牛磺酸，包括光學活性的取代牛磺酸，是一種合成取代牛磺酸的通用方法。此外，還研究了合成中三元雜環開環的區域選擇性和形成噻唑烷硫酮中的Thorpe－Ingold效應問題等。均取得了一些有意義的結果。 通過乙基黃原酸鈉對硝基烯烴的加成、氧化和還原來製備取代牛磺酸，還為新發展的氧化反應建議了合理的反應機理。 將硫代乙酸與硝基烯烴反應，得到了乙酸硝基硫醇酯，經氧化和Pd/C催化氫氣還原，高產率地得到了1-取代、2-取代及1,1-、1,2-二取代牛磺酸。與黃原酸鈉鹽法相比，產率都得到了很大的提升。通過重結晶和柱色譜分離得到了順式和反式1,2-二取代牛磺酸。通過Karplus方程分析及晶體衍射數據確定了立體構型。這是具有不同取代基1,2-二取代牛磺酸的唯一有效合成方法。 N-烯丙基鄰苯二甲醯亞胺與黃原酸酯在自由基引發劑過氧化月桂醯存在下發生自由基加成反應得到鄰苯二甲醯亞胺基烷基硫醇的黃原酸酯，經過甲酸氧化以較高的產率得到含有多樣性側鏈官能團的1-取代牛磺酸衍生物。是合成磺醯肽的重要原料。 還研究了取代高牛磺酸的合成。硫代乙酸與a,b-不飽和腈或醯胺發生Micheal加成得到乙酸硫醇酯衍生物，四氫鋰鋁還原，過甲酸氧化後得到取代高牛磺酸。 由黃原酸鄰苯二甲醯亞胺基甲酯和結構多樣性烯烴自由基加成反應得到鄰苯二甲醯亞胺基烷基硫醇的黃原酸酯，經過甲酸氧化以較高的產率得到相應1-取代高牛磺酸衍生物。 為了製備磺醯膦醯雜交肽，採用NCS氧化氯化乙酸N-Cbz氨基硫醇酯，再氨水氨解以較好產率製備了Cbz保護牛磺酸和多種取代牛磺酸的醯胺。由其與醛和芳基二氯化膦經類Mannich反應，再水解合成了一系列由牛磺酸或取代牛磺酸和次膦酸組成的雜交磺醯次膦醯二肽；通過用胺基酸酯氨解，合成了磺醯次膦醯雜交肽。探討了反應機理及其立體選擇性控制問題。還用類似方法，以Cbz保護的胺基酸醯胺為原料，經水解合成了由胺基酸和次膦酸組成的次膦醯肽。
