《雄激素受體在膀胱癌進展中對GATA3的調控機制研究》是依託浙江大學，由李禕擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：雄激素受體在膀胱癌進展中對GATA3的調控機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：李禕
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膀胱癌是我國最常見的泌尿系惡性腫瘤，大量研究已證實雄激素受體（Androgen Receptor，AR）在膀胱癌發生髮展中發揮重要作用，然而，其中的分子機制尚未完全闡明。GATA3是近年來發現的尿路上皮標記物之一，申請者前期研究首先發現在AR陽性的良性尿路上皮細胞中雄激素可下調GATA3的表達水平，進一步研究表明GATA3能抑制膀胱癌細胞遷移、浸潤。因此，推測AR在膀胱癌中的作用可能與GATA3相關。
本項目擬套用RNA干擾、基因轉染及裸鼠模型等技術，研究AR在膀胱癌進展中對GATA3的表達轉錄調控機制，同時明確AR是否通過靶基因GATA3促進膀胱癌的進展。本項目有望為篩選對抗雄激素治療敏感的膀胱癌患者和開闢新的靶向治療藥物提供理論依據。
結題摘要
大量的研究證明雄激素受體（AR）在膀胱癌發生髮展中發揮重要作用，其調控過程涉及複雜的分子機制。GATA3也被證實與多種惡性腫瘤分級及預後密切相關，是目前研究的熱點，但其與AR的相關性尚未闡明。課題組成員首次發現在AR表達陽性的良性尿路上皮細胞中，雄激素可以明顯下調GATA3的表達水平。進一步研究表明GATA3可抑制尿路上皮細胞SVHUC的惡性轉化，有利於抑制膀胱癌的發生，還可抑制多種膀胱尿路上皮癌細胞株的侵襲和轉移。 本課題組通過挖掘TCGA資料庫上膀胱癌組織中GATA3的RNA測序及蛋白晶片數據，發現GATA3表達的高低與病人預後、腫瘤分期分級、侵襲轉移以及化療預後均有顯著性相關，且與上皮間質化（EMT）以及侵襲轉移的諸多基因呈負相關。進一步研究表明GATA3可通過調控miRNA-29b-3p的轉錄水平抑制膀胱癌細胞侵襲轉移及EMT。
本研究亦證實GATA3能夠抑制膀胱癌細胞對化療藥多柔比星和順鉑的耐藥性。隨後課題組採用RNA干擾技術下調EMT過程中的關鍵轉錄因子Twist的表達後，發現EMT相關蛋白E-Cadherin表達上調，N-Cadherin、Twist以及Vimentin的表達均下調，同時膀胱癌細胞對化療藥物的敏感性增加。由此說明GATA3是由miRNA-29b-3p介導抑制EMT，從而降低膀胱癌細胞化療耐藥性。 綜上所述，本課題結合當今腫瘤機制研究熱點，證實AR及GATA3在膀胱癌發生髮展中發揮重要作用，揭示了膀胱癌化療耐藥性的新機制，為臨床尋求膀胱癌新的治療方法提供了實驗基礎和理論依據。
