阿西美辛

具有抗炎鎮痛作用。口服吸收，消除半衰期2．6小時。代謝產物99%由腎臟排泄。主要代謝產物是吲哚美辛。用於類風濕性關節炎、骨關節炎。

基本介紹

• 藥品名稱：阿西美辛
• 外文名稱：acemetacin
• 是否處方藥：處方藥
• 主要適用症：類風濕性關節炎，骨關節炎
• 用法用量：1次30mg，每日3次
• 不良反應：噁心、嘔吐
• 運動員慎用：慎用
• 是否納入醫保：未納入
• 藥品類型：化學藥品
• 主要作用：抗炎鎮痛
• 分子式：C21H18ClNO6

化合物簡介

基本信息

中文名稱：阿西美辛

中文別名：[1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙醯氧基乙酸;1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲酯;1-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸羧甲酯;1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸羧甲基酯;

英文名稱：acemetacin

英文別名：((1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl)acetoxy)acetic acid; (1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy)essigsaeure [German];

CAS：53164-05-9

EINECS：258-403-4

分子式：C₂₁H₁₈ClNO₆

分子量：415.8237

精確質量：415.08200

PSA：94.83000

LogP：3.47050

物化性質

外觀與性狀：從石油醚得淡黃色細微結晶，熔點150-153℃。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：55.5，18.42，24.2，30.1口服；34.1，51.1，38.1，28.3靜脈注射。

密度：1.36g/cm³

熔點：151.5°C

沸點：565.5ºC at 760mmHg

閃點：295.8ºC

折射率：1.611

穩定性：常溫常壓下穩定

儲存條件：-20ºC 冷藏

生產方法

方法1:以在吲哚美辛的合成中得到的N-(4-甲氧基苯基)-4-氯苯甲醯肼為原料,和(3-乙醯基丙醯氧基)乙酸苄酯(其製備見方法3)環合,得到[1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙醯氧基]乙酸苄酯(I)。得到的苄酯(I)溶於冰醋酸中,在室溫下在鈀-炭催化劑上進行加氫,當氫吸收停止後,過濾去催化劑,濾液減壓濃縮,殘液加入石油醚中重結晶,得阿西美辛精品,熔點149.5～150.5℃,收率93%。
方法2:以吲哚美新為原料。 在攪拌下,將180g(0.503mo1)吲哚美新溶於900ml無水二甲基甲醯胺,加入35g(0.253mo1)磨細和乾燥的碳酸鉀,在50℃下攪拌45min。在15min中,滴入128g(0.56mo1)溴乙酸苄酯,在50℃下攪拌3h。過濾,濾液濃縮,剩餘物溶於氯仿,用水洗至中性,無水硫酸鈉乾燥。濃縮,異丙醚-乙酸乙酯重結晶,得228g化合物(I),收率89.5%,熔點96℃。 60g(0.12mo1)化合物(I)溶於700ml乙酸乙酯,加入6g 5%鈀-炭催化劑,在40℃下氫化1h,吸收約2.921L氫氣(20℃)。過濾,濃縮,往剩餘物加入石油醚(40～60℃),使結晶完全,並在冰櫃中放置12h。過濾,先空氣中乾燥,後真空乾燥,得46g阿西美辛,收率93%,熔點150～153℃。
方法3:以對甲氧基苯肼和(3-乙醯基丙醯氧基)乙酸苄酯為原料。(3-乙醯基丙醯氧基)乙酸苄酯的製備。93.5g(0.68mo1)乾燥碳酸鉀懸浮於650ml無水二甲基甲醯胺,加熱至40℃,在70min內滴入116.1g(1.0mo1)3-乙醯基丙酸。加畢,冷至30℃,加入229.1g(1.0mo1)2-溴乙酸苄酯。在50℃下反應4h。過濾除去無機鹽,用甲苯提取。提取液濃縮,剩餘物溶於400ml二氯甲烷,水洗至中性,無水硫酸鈉乾燥。濃縮,剩餘物溶於。1000ml異丙醚,加入至-25℃的1500ml石油醚(40～60℃),於-15℃下放置1h。過濾,在22℃下真空乾燥,得235g(3-乙醯基丙醯氧基)乙酸苄酯,收率89%,熔點31.5～32.5℃,沸點176～178℃/1.20kPa。 26.3g(0.19mo1)對甲氧基苯肼溶於125ml冰乙酸和450ml水,在攪拌下,滴入50g(0.19mo1)(3-乙醯基丙醯氧基)乙酸苄酯,再攪拌1h。用甲苯提取,提取液水洗至中性,乾燥,濃縮,得75.5g棕色油狀的化合物(Ⅱ),直接用於下列反應。 將化合物(Ⅱ)直接溶於125ml無水吡啶,加入500ml無水乙醚,再在0℃加入43.5g對氯苯甲醯氯在250ml無水乙醚的溶液,在氮氣保護下回流2h,冷卻,水洗至中性,乾燥,濃縮,得95g化合物(Ⅲ)的粗品。無需提純,直接用於下步反應。 將化合物(Ⅲ)直接溶於380ml乙酸,在80℃下加熱5min。減壓濃縮,剩餘物溶於氯仿,用碳酸氫鈉溶液洗,並水洗至中性。用氧化鋁層析,氯仿洗脫。濃縮後用乙醚重結晶,得10.6g化合物(I)。從對甲氧基苯肼計,收率11%。化合物(I)再如方法2還原為阿西美辛。
方法4:對甲氧基苯肼和(3-乙醯基丙醯氧基)乙酸苄酯也可先環合,再對氯苯甲醯化。 45.7g(0.26mo1)對甲氧基苯肼鹽酸鹽和69.2g(0.26mo1)(3-乙醯基丙醯氧基)乙酸苄酯溶於260ml乙酸,先在28℃攪拌42h,再在50℃攪拌5h。蒸出150～180ml溶劑後,加入500ml冰水,用4×100ml甲苯提取。提取液合併,用碳酸氫鉀溶液洗至無酸,無水硫酸鈉乾燥。過濾,濃縮,得92g粗品。經蒸餾,可得76g化合物(IV),收率80%,沸點165℃(≤100Pa)。 77.5g(0.44mo1)對氯苯甲醯氯溶於275ml專用石油(沸點180~220℃)中加熱至沸,在20min中,滴加41g(0.1lmo1)化合物(Ⅳ)。加畢,在190-195℃加熱2～3h,至無氯化氫放出。冷至40℃,加入200ml乙醚。在室溫下結晶後,再放入冰櫃過夜。過濾收集結晶,用異丙醚洗,再用乙酸乙酯和異丙醚重結晶,得43.3g化合物(I),收率78%。化合物(I)再如方法2還原為阿西美辛。

用途

非甾體消炎鎮痛藥,有明顯抑制炎症的作用。適用於風濕性關節炎、類風濕性關節炎、肌纖維組織炎、坐骨神經痛等的治療。

藥典標準

主要活性成分

1-對氯苯甲醯-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-乙醯氧乙酸。按乾燥品計算，含C21H18CLNO6不得少於99.0%。

性狀

淡黃色結晶性粉末；幾乎無臭，味苦。

在丙酮中溶解，在甲醇、乙酸乙酯、氯仿中略溶，在乙醇或乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點（中國藥典1990年版二部附錄15頁）為148～152℃。

鑑別

（1）取本品約10mg，加水10ml與氫氧化鈉溶液（1→5）2滴，溶解後，取溶液1ml，加0.03%重鉻酸鉀溶液0.3ml加熱至沸，放冷，加硫酸2～3滴，置水浴上緩緩加熱，應顯紅紫色。另取溶液1ml，加亞硝酸鈉溶液（1→1000）0.3ml，加熱至沸，放冷，加鹽酸0.5ml，應顯綠色，放置後，漸變黃色。

（2）取本品10mg，加氫氧化鈉液（0.1mol/L）10ml，溶解後，取溶液2ml，加變色酸試液0.2ml，加熱，應顯紅紫色，另取溶液5ml，加鹽酸數滴，即產生白色沉澱。

（3）取本品，加甲醇製成每1ml中約含20μg的溶液，照分光光度法（中國藥典1990年版二部附錄24頁）測定，在319nm的波長處有最大吸收，在302nm的波長處有最小吸收。

（4）紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。

檢查

1氯化物

取本品0.3g，加水25ml，強力振搖3分鐘，濾過，取濾液依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄48頁），如發生渾濁，與標準氯化鈉溶液6ml製成的對照液比較，不得更深（0.02%）。

2有關物質

取本品，加甲醇製成每1ml含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，加甲醇稀釋成每1ml中含0.2mg的溶液，作為對照溶液，照薄層色譜法（中國藥典1990年版二部附錄28頁）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，用甲苯-甲酸乙酯-甲酸（10∶8∶1）為展開劑，展開後涼乾，置紫外燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液所顯的主斑點比較，不得更深。

3乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（中國藥典1990年版二部附錄55頁）。

4熾灼殘渣

取本品1.0g，依法（中國藥典1990年版二部附錄56頁）檢查，遺留殘渣不得過0.1%。

5重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法（中國藥典1990年版二部附錄51頁第二法）檢查，含重金屬不得過百萬分之十五。

含量測定

取本品約0.4g，精密稱定，加丙酮20ml溶解，再加水10ml，加酚酞指示劑2滴，用氫氧化鈉液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正，即得，每1ml的氫氧化鈉液（0.1mol/L）相當於41.58mg的C₂₁H₁₈ClNO₆。

類別

消炎鎮痛藥。

製劑

口服，一次30mg，一日3次。

貯藏

遮光，密閉保存。

藥物說明

藥品名稱：阿西美辛

英文名稱：Acemetacin

別名：優妥；消炎痛醋酯；消炎痛醋酸；消炎痛酯酸；Rantudil

分類：內分泌系統藥物 > 痛風及高尿酸血症用藥物

劑型

1.膠囊劑：30mg；

2.緩釋膠囊：40mg，90mg。

藥理作用

阿西美辛具有顯著的消炎鎮痛作用，藥理研究證明，大鼠佐劑或角叉菜膠實驗性足腫試驗，顯示其具有明顯抑制炎症的藥理效應；又經小鼠扭體法實驗，顯示其具有強烈的鎮痛作用；且均有良好的量效關係。阿西美辛對心率、血流量、血氧飽和飽和度、血壓均無影響，無鎮靜、抗痙作用。對肝腎功能無損害。吲哚美辛的羧甲酯，在體內代謝成吲哚美辛而起作用。其作用機制除抑制前列腺素合成外尚能穩定溶酶體膜，抑制蛋白酶、玻璃酸酶及組胺等炎症介質的釋放；它還具有抗緩激肽的活性，抑制補體的作用，且此作用明顯強於吲哚美辛。因此阿西美辛是從多個環節抑制炎症反應，從而發揮其抗炎、鎮痛作用，而且藥物在炎症部位濃度高，因而療效好。它與其他非甾體抗炎藥一樣，可抑制血小板聚集。與吲哚美辛比，阿西美辛對生理性前列腺素合成抑制能力弱，故對消化道刺激輕，耐受性好。

藥代動力學

阿西美辛口服後吸收快而完全。重複給藥後的生物利用度幾達100%。口服6h後達穩態，在滑液、滑膜和肌肉中的活性成分水平，均明顯高於血中水平並達到有效的治療濃度。阿西美辛口服吸收後經肝臟代謝，其主要活性代謝產物為吲哚美辛。長期服用後，血中的阿西美辛和吲哚美辛的濃度比率約為1:1。阿西美辛及其主要代謝產物吲哚美辛的血藥濃度達峰時間分別為2.4h和4h，半衰期分別為1.1h和7.1h，血漿蛋白結合率在87.6%和93.7%之間。阿西美辛約40%以原形藥由腎臟排泄，其餘有活性的代謝物（吲哚美辛）和無活性代謝物則由膽汁經糞便排泄。

適應症

臨床用於慢性風濕性關節炎、慢性風濕性關節病伴發銀屑病（牛皮癬）、類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、退行性關節病、軟組織風濕病、痛風性關節性關節炎、手術和鈍傷後的炎症和腫脹、淺表靜脈炎（血栓性靜脈炎）或其他血管炎症等。用於肌纖維組織炎、坐骨神經痛。

禁忌症

1.對其他非甾體類抗炎藥或止痛藥過敏者。

2.孕婦及哺乳期婦女。

3.患哮喘、花粉症、黏膜水腫或慢性呼吸道疾病者（對阿西美辛有發生過敏反應的危險）。

4.消化性潰瘍、嚴重肝、腎疾病，重症血液病患者禁用。

注意事項

1.有胃腸道出血、潰瘍病史者：有出血傾向的患者服用阿西美辛，因血小板聚集可能受到影響，會加重出血傾向。

2.肝或腎功能損害者。

3.心力衰竭、消化潰瘍、重症血液病患者。

4.癲癇、帕金森症或精神異常者。

5.哺乳期婦女。

6.司機或機器操作者：阿西美辛可能引起頭暈、眩暈和嗜睡，可能影響工作能力。

7.小兒。

8.飲酒。中樞神經系統疾患、支氣管哮喘、心衰患者、肝、腎功能損害以及老年人慎用。

不良反應

1.主要不良反應有胃部不適、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉，少數患者頭暈、頭痛、嗜睡、疲倦、面部水腫、口鼻眼乾燥、心悸、皮疹等。很少發生胃腸道潰瘍（可能有出血和穿孔）、食慾缺乏、焦慮、意識模糊、精神障礙、幻覺、耳鳴、肌肉無力、外周神經病變、腎臟損害、水腫、高血壓、高鉀血症、過敏性紅斑、蕁麻疹、脫髮、白細胞減少等。

2.個別病例可能發生血小板減少症、粒細胞減少症、再生障礙性貧血、聽力障礙、嚴重的皮膚反應、急性腎衰竭、中毒性肝炎和肝損害、高血糖和葡萄糖尿、咽痛綜合徵、陰道出血等。

3.長期使用後視網膜色素沉著、退化和角膜混濁。

用法用量

1.普通膠囊，每次30～60mg，每天3次。

2.緩釋膠囊，每次90mg，每天1次。

與其它藥物的相互作用

1.與地高辛合用時，可增加血液中地高辛的濃度。

2.與抗凝藥合用時，增加出血的危險。

3.可與阿司匹林合用，會降低阿西美辛在血液中的濃度。

4.與腎上腺皮質激素或其他非甾體抗炎藥合用時，會增加胃腸道出血的危險。

5.與青黴素或丙磺舒合用時，阿西美辛排出減慢。

6.與抗高血壓藥合用，會減弱抗高血壓藥的作用。

7.與保鉀利尿藥合用，阿西美辛會引起高血鉀。

8.呋塞米可加快阿西美辛的排泌。

專家點評

阿西美辛經北京協和醫院等7家醫院試用，治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、肌纖維組織炎、坐骨神經痛155例，療程7天，總有效率為93.5%，與對照組布洛芬（88.9%）比較，無顯著性差異（P大於0.05）。阿西美辛治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎115例，療程30天，總有效率為86.1%，與對照組布洛芬（88.3%）無顯著性差異（P大於0.05）。阿西美辛對血沉下降，抗鏈“O”下降也有顯著的療效。阿西美辛療效優於吲哚美辛，對胃腸道的不良反應遠遠較後者小。阿西美辛經中日友好醫院等12個省、市、自治區19家醫院協作完成的Ⅲ期臨床試驗顯示，總有效率76%，患者評價治療後的療效明顯高於醫師評價。