尼古拉五世教皇在位期間，阿爾貝蒂再次來到了羅馬，並寫下了他的傑作《論建築》（De re edificatoria），該書成書於1452年，在1485年作為第一部付梓印刷的建築書籍出版以前一直以手抄本形式流傳著。它仿效維特魯威的皇皇巨著，儘管較《論繪畫》而言不那么新穎，但是阿爾貝蒂的新穎之處卻在於他以古代紀念碑作為資料來源，和他對人們的需求的熱切關注。在書中，阿爾伯蒂以阿基米德的幾何學作為權威依據，認為將正方形、立方體、圓形和球體這些幾何圖形加倍或減半，就可以得到理想的比例。阿爾伯蒂將藝術形象和數學原理聯繫在一起，認為建築的美來自各部分比例的合理整合，對任意部分的稍加增加或減少都會破壞整體的和諧，這就開創了在造型藝術中運用數學思維的先例。阿爾伯蒂認為建築首先是裸露地被建築出來的，而後才披上裝飾的外衣。他認為建築的表皮是可以撕掉的外層，內部的結構才是建築的真實面目。如果說結構像堅韌不拔的男子一樣起到內在的支撐作用，那么表面裝飾就像是柔弱的女子一樣依附在他的身上。
除了撰寫建築方面的書籍和藝術方面的理論文獻外，阿爾貝蒂還寫作詩歌、戲劇、道德和哲學方面的散文。1450年，為了擴建和裝修聖弗朗切斯科教堂（the Church of S. Francesco），西吉斯蒙多 馬拉泰斯塔（Sigismondo Malatesta）把阿爾貝蒂請到里米尼（Rimini），不過他的方案只是部分地被付諸實現了。1459年，他跟隨庇護二世來到曼圖亞，並受盧多維科·貢薩加（Ludovico Gonzaga）委託，為聖塞巴斯蒂亞諾（S. Sebastiano）教堂的設計方案作統籌布局。阿爾貝蒂的方案呈希臘十字形，是義大利文藝復興時期這類方案。作為一位建築師，阿爾貝蒂在佛羅倫斯非常活躍，在那裡他設計了魯切拉宮（the Rucellai Palace）和Loggia，這是S. Pancrazia中的一座小禮拜堂，並且應魯多維科貢薩加之邀，為聖安農齊亞塔（SS. Annunziata）構思了方案。位於曼圖亞的聖安德烈亞教堂（S. Andrea）也是根據阿爾貝蒂的設計方案建造的，它最完美地表達出了他的觀念。
