阿扎司瓊:化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,毒理學數據,分子結構數據,合成

阿扎司瓊化學名為3，4-二氫-4-甲基-6-氯-3-氧代-N-3-奎寧環基-2H-1，4-苯並噁嗪-8-甲醯胺，是一種白色結晶化合物。臨床上適用於治療由服用抗惡性腫瘤藥（順鉑等）引起的噁心、嘔吐等消化道症狀。

基本介紹

中文名：阿扎司瓊
外文名：Azasetron
分子式：C17H20ClN3O3.HCl
分子量：386.28

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化合物簡介

基本信息

中文名稱：阿扎司瓊

中文別名：N-(1-氮雜雙環[2,2,2]辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯並惡嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽;(±)-N-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-6-氯-3,4-二氫-4-甲基-3-氧-2H-1,4-苯並噁嗪-8-羧醯胺;

英文名稱：Azasetron Hydrochloride

英文別名：NAZASETRON;AZASETRONHCL;AZASETRON HYDROCHLORIDE BASE;Azasetron HCl;N-(1-AZABICYCLO[2.2.2]OCT-3-YL)-6-CHLORO-4-METHYL-3-OXO-3,4-DIHYDRO-2H-1,4-BENZOXAZINE-8-CARBOXAMIDE HCL;AZASETRON, HCL;2H-1,4-BENZOXAZINE-8-CARBOXAMIDE,N-1-AZABICYCLO[2.2.2]OCT-3-YL-6-CHLORO-3,4-DIHYDRO-4-METHYL-3-OXO-;Azasetron hydrochloride;

CAS號：123040-69-7

分子式：C₁₇H₂₀ClN₃O₃

結構式：

分子量：349.81200

精確質量：349.11900

PSA：61.88000

LogP：1.91300

物化性質

外觀與性狀：白色結晶

密度：1.42 g/cm³

熔點：301-303°C

沸點：558ºC at 760 mmHg

閃點：291.2ºC

折射率：1.653

蒸汽壓：1.75E-12mmHg at 25°C

安全信息

海關編碼：32041300

WGK Germany：3

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S22; S24/25

RTECS號：SP5670000

毒理學數據

急性毒性LD50雄大鼠，雌大鼠(mg/kg)：135，132靜脈注射。

分子結構數據

1、摩爾折射率：89.72

2、摩爾體積（cm/mol）：245.8

3、等張比容（90.2K）：696.9

4、表面張力（dyne/cm）：64.5

5、極化率（10-24cm3）：35.56

合成方法

5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯在硫酸液中用硝酸硝化，然後在水中用鐵粉和氯化銨還原為胺。生成的胺和氯乙醯氯，在碳酸氫鈉作用下，在氯仿-水混合液中醯化並環合，得到的化合物在二甲基甲醯胺中，碳酸鉀存在下，用碘甲烷甲基化，再水解為羧酸。然後和氯化亞碸回流生成醯氯，最後在含N-甲基嗎啉氯仿中和3-氨
基奎寧縮合，即得阿扎司瓊。

用途

為5-羥色胺3型(5-HT3)受體拮抗劑類止吐藥。它具有強效、選擇性地拮抗5-HT3受體的作用，而沒有多巴胺受體拮抗作用。適用於治療因抗惡性腫瘤藥引起的噁心、嘔吐等消化道症狀。

化合物相關藥品說明

藥品名稱：

【通用名稱】鹽酸阿扎司瓊注射液

【商品名稱】邦悅

【英文名稱】Azasetron Hydrochloide Injection

【漢語拼音】Yan Suan A Zha Si Qiong Zhu She Ye

成份：

本品主要成份為：鹽酸阿扎司瓊，輔料為硫脲、蛋氨酸、氯化鈉。

化學名：3，4-二氫-4-甲基-6-氯-3-氧代-N-3-奎寧環基-2H-1，4-苯並噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽。

分子式：C17H20CIN3O3·HCl

分子量：386.28

所屬類別：

化藥及生物製品>>治療腫瘤的藥物>>抗腫瘤輔助用藥

化藥及生物製品>>消化系統藥物>>止吐藥>>5-HT3受體阻斷藥

性狀：

本品為無色或幾乎無色的澄明液體。

藥理作用：

鹽酸阿扎司瓊為選擇性5-HT3受體拮抗劑，對順鉑等抗癌藥物引起的噁心及嘔吐有明顯抑制作用。動物研究表明，鹽酸阿扎司瓊對大鼠大腦皮質5-HT3受體親和力比甲氧氯普胺約強410倍，為昂丹司瓊的2倍，與格拉司瓊基本相同。

毒理研究：

重複給藥毒性：本品大鼠靜脈注射給藥，10mg/kg和60mg/kg組動物出現進食量和體重增加，可逆性的心臟、肝臟、腦和腎上腺重量加大。狗連續靜脈注射給藥3個月，劑量達30mg/kg時，給藥後發即刻出現嘔吐和流涎等症狀。

生殖毒性：大鼠妊娠前及妊娠初期給藥劑量60mg/kg時，對母體動物的生殖功能及胎仔發育未見明顯影響。大鼠器官形成期靜脈注射劑量達100mg/kg時，出現胎盤重量(F1)減少及雄性新生鼠(F1)的腎臟及腎上腺重量增加，但對母體、胎仔(F1和F2)及新生鼠(F1)的發育和功能均未表現出明顯影響。家兔靜脈注射給藥劑量達0.3mg/kg時，出現母體動物攝食量減少，劑量達3.0mg/kg時出現胎仔發育輕度抑制，達30mg/kg時出現胎仔死亡率輕度增加，但未出現致畸性。大鼠圍產期靜脈注射給藥達100mg/kg時，對母體動物無明顯影響，但雄性仔鼠出現肝臟重量稍減輕。動物研究結果已表明，本品可經大鼠乳汁分泌，故哺乳期婦女本品用藥期間應中止授乳。

遺傳毒性：本品Ames試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性，但體外培養細胞染色體畸變試驗結果出現染色體結構異常。

藥代動力學：

據文獻報導，健康男性志願者靜注本品10mg後，3分鐘的血漿中原形藥的濃度為190.5μg/ml，其藥動學是線性的。本品呈雙向消除，α相和β相的半衰期分別為0.13h和4.3h。對接受順鉑治療的惡性腫瘤患者，靜注本品10mg後，終末半衰期為7.3±1.2h，較健康人長。原形藥24h由尿排泄量為劑量的64.3±15%。

適應症：

用於細胞毒類藥物化療引起的嘔吐。

用法用量：

每日一次10mg(一次1支)，用40ml生理鹽水稀釋後，於化療前30分鐘緩慢靜脈注射。

不良反應：

部分病人出現口渴、便秘、頭痛、頭暈、腹部不適等。上述反應輕微，無須特殊處理。嚴重者曾有發生過敏性休克的報導。故使用時應密切觀察病人的反應，如發生異常應立即停藥，並給予適當處理。

禁忌：

對本類藥物(5-HT3受體阻斷劑)及本品過敏者禁用。
胃腸道梗阻者禁用。

注意事項：

本品遇光易分解，開封后應立即使用，並注意避光。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

孕婦除非必需外，不宜使用。哺乳期婦女使用本品時應停止授乳。

兒童用藥：

尚未確定小兒用藥的安全性。

老年用藥：

本品主要從腎臟排泄，由於高齡者多見腎功能降低，會持續血中高濃度，並可能出現頭痛等副作用。因此應根據患者狀態給藥。出現副作用時應減量(例如5mg)。

藥物相互作用：

1、本品與鹼性注射液(如呋喃苯胺酸、甲氯蝶呤、氟尿嘧啶，吡咯他尼等注射液)或鬼臼乙叉甙注射液配伍會發生渾濁或結晶析出，故需將本品先用氯化鈉注射液稀釋後，方可與上述鹼性藥物配伍使用。

2、本品與鬼臼乙叉甙注射液或氟氧頭孢鈉注射液配伍使用可能會使本品的含量降低，故應在配製後6小時內使用。

3、本品與地西泮注射液配伍會出現渾濁或產生沉澱，應避免與之配伍使用。

藥品藥典標準

標準號

WS-738(X-646)-2001

拉丁文或英文

Azasetron Hydrochloride Injection

主要活性成分

本品為鹽酸阿扎司瓊的滅菌水溶液。

性狀

本品為無色或幾乎無色的澄明液體。

鑑別

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致。

（2）取本品適量，加水稀釋製成每1ml中含8μg的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A）測定，在220與305nm的波長處有最大吸收，在282nm的波長處有最小吸收。

（3）本品顯氯化物的鑑別反應（中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ）。

檢查

pH值應為3.0～5.0（中國藥典2000年版二部附錄Ⅵ H）。

顏色取本品，與黃色2號標準比色液（中國藥典2000年版，附錄Ⅸ A第一法）比較，不得更深。

有關物質避光操作。取本品，加流動相製成每1ml中含1mg的溶液，作為中華人民共和國國家藥品監督管理發布浙江省藥品檢驗所審核

國家藥品監督管理局藥品審評審員會審訂浙江省耀江藥業有限公司提出

本標準自2001年2月5日起試行，試行期2年。

保護期6年，保護期內，其它單位不得仿製。

供試品溶液；精密量取適量，加流動相製成每1ml中含10μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件進行試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀進行預試，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20～25%；再準確量取上述兩種溶液各20μl，分別進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯示雜質峰，量取各雜質峰面積的和，不得大於對照溶液主成分峰面積（1.0%）。

細菌內毒素取本品，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄Ⅺ E），每1mg中含內毒素不得過30Eu。

其他應符合注射劑項下有關規定（中國藥典2000年版二部附錄Ⅰ B）。

含量測定

避光操作。照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄Ⅴ D）測定。

色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以磷酸鹽溶液（取磷酸二氫鈉7.8g，加三乙胺10ml，用水溶解並稀釋至1000ml）－甲醇（70:30）並用磷酸調pH值至2.5的溶液為流動相，檢測波長為220nm。理論板數按鹽酸阿扎司瓊峰計算應不低於2500。

測定法精密量取本品1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經105℃乾燥至恆重的鹽酸阿扎司瓊對照品，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。

作用與用途

用於細菌毒素類藥物化療引起的噁心和嘔吐。

注意

1．本品遇光易分解，注意避光，啟封后立即使用。

2．對高齡和腎功能異常者慎用。

3．暫不推薦兒童、孕婦及哺乳期婦女使用。

劑量

每日一次10mg，5天為一療程。

標示量

含鹽酸阿扎司瓊（C17H20ClN3O3·HCl）應為標示量的90.0～110.0%。

製劑