阿司匹林抵抗

阿司匹林可減少高危患者心肌梗死、心源性猝死及腦卒中，但在規律服用治療劑量阿司匹林的情況下，仍有心腦血管事件的發生，被稱為阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）。阿司匹林抵抗可能在開始服用阿司匹林時即出現，也可能在服用一段時間（有效）後才出現。有試驗表明固定劑量的阿司匹林隨著時間的推移在有些個體可以出現阿司匹林抵抗現象。雖然不同個體所需抑制血小板的阿司匹林的劑量不同，但即使達到1300mg/ml，仍有阿司匹林抵抗存在。

抵抗機制

早期研究估計阿司匹林抵抗在人群中的發生率為8%～45%。臨床觀察發現阿司匹林抵抗者多見於年齡偏大患者，或女性患者。種族、糖尿病、肝臟疾病、終末期腎病於阿司匹林抵抗或敏感的相關性不大。

1 AR產生的可能機制

AR可能與血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用以及阿司匹林劑量過低等因素相關。到目前為止，很難用某一種機制解釋清楚所有的AR現象。

1.1 與環氧化酶的關係 環氧化酶（cyclooxygen-ase， COX）存在兩種異構體，即環氧化酶1（COX-1）和環氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成過程中的關鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應，主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。對於AR的研究，許多學者將眼光投向COX-2。COX-2主要存在於血管內皮細胞、平滑肌細胞以及血小板中。COX-2為誘導酶，可被細胞因子誘導激活，在多種病理情況下作用增強，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX-2產生的PGH2亦可恢復血小板生成TXA2的能力，並促進TXA2合成，從而誘導血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達程度不同，而且COX-2也存在於動脈粥樣硬化斑塊中的炎性細胞，如單核細胞和巨噬細胞。當有炎症刺激時，COX-2在有核細胞中的表達可增強10到20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX-2的患者發生AR的一個機制。對於此類患者群，祛除導致COX-2表達增強的誘因是較為理想的治療措施，單純增加阿司匹林的劑量是不可行的。理論上講，可加用選擇性COX-2抑制劑，如塞來考昔、羅非考昔 等，但由於兩藥合用的不良反應加大，且選擇性COX-2抑制劑對心腦血管疾病的影響一直存在爭議，故對選擇性COX-2抑制劑還需謹慎使用。鑒於此種情況，可以選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用，以達到增效的目的，或作為阿司匹林的替代藥，用於心腦血管疾病的二級預防。已有研究證實生薑中的提取物---非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考慮作為阿司匹林的替代藥，但這方面還需要做更多的研究和探索。

1.2 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級預防中，除服用阿司匹林外，病人常需同時服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對於諸如非甾體類藥物布洛芬是否會對阿司匹林抑制血小板活性構成拮抗作用，研究發現布洛芬可以競爭性地阻滯COX-1，從而導致AR的發生。但是新近研究又否認了這一指控，在健康受試者中，服用阿司匹林81 mg/次，1次/d，連續8 d，然後隨機分為兩組，一組加服布洛芬400 mg/次，3次/d，連續 10 d ，另一組加服安慰劑，結果表明，布洛芬治療組在對血栓素B2的抑制作用方面與安慰劑組相比，差異無統計學意義。因此必須認真去思考如下問題:（1）在心血管事件的二級預防中，單用阿司匹林是不現實的，多種藥物共用是客觀存在的。（2）相同的研究出現不同的結果，除了進一步考察研究方法和手段之外，群體之間的差異性、特徵性是不可忽視的根本問題。

1.3 與劑量的關係 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異，現在尚無充分證據說明阿司匹林抗血栓效應具有劑量相關性。在對心梗、中風等疾病的二級預防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d，對於急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由於個體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個最佳劑量。對於那些對阿司匹林敏感的群體，只需小劑量（50～75 mg/d）就可以達到防治目的，對於不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由於其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發現，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導致個體之間有效劑量不一致的原因之一。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發現AR患者的血小板對腺苷二磷酸（adeno-sine diphosphate， ADP）極為敏感，並可被其激活，這可能是對AR的另一種解釋。

1.4 其他因素 除上述導致AR的因素之外，還存在著許多其他因素。如在疾病過程中，機體對藥物反應性的影響，包括年齡、遺傳等因素。在穩定的冠心病人群中，22%的患者在休息狀態時對阿司匹林敏感，而運動試驗後立即變為AR。復發中風與只發生過單次中風的患者相比，其由ADP誘導的聚集反應明顯增強。心血管手術期間，阿司匹林的抗血小板效應明顯降低。吸菸患者中，AR的發生率明顯增高。血小板膜上糖蛋白的多態性與血小板對阿司匹林的敏感性有一定的相關性，其中血小板純合P1（A1）等位基因與其關係最為密切。在發生AR和對阿司匹林不甚敏感的人群中，年齡有增加的趨勢。有外周血管病或糖尿病的患者血液循環中的5-羥色胺水平增高，可以誘導血小板形狀的改變（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表現，發生於血小板聚集之前。這些因素所導致的AR，可能都有其群體特徵性的存在。

檢測方法

在不良事件出現之前就需要用某種方法預測阿司匹林抵抗，以便更好地預防心腦血管缺血性事件的發生。但是目前仍然沒有統一的測定方法，在此僅介紹幾項有關的檢測方法。

1 使用流式細胞計量術測量血小板膜表面血小板蛋白的表達或測量血漿中血小板蛋白的水平。

2 血小板功能分析儀PFA-100 PFA-100可以在體外快速地檢測血小板黏附，聚集功能，近來被建議替代傳統光學法測定血小板聚集率，用於鑑定AR個體。全血血小板功能分析法（PFA-100）模仿內膜受損血管，受檢者服用阿司匹林後的血漿流經黏附有膠原和腎上腺素或ADP的管道，測定管腔關閉和血流停止的時間，以此來檢測血小板活性。PFA-100測得血小板聚集率≥50%就可以診斷此患者為AR。

解決對策

目前對AR的治療還在探索過程中，解決方法主要為：

①選擇合適的劑量。有學者提出部分患者對阿司匹林呈劑量依賴性，可以通過增加阿司匹林劑量治療AR，但也有相反的觀點，認為增加阿司匹林劑量並不能減少心血管事件風險，反而增加不良反應。

②避免藥物間相互作用。菲茨傑拉德（FitzGerald）指出，合用某些藥物可能影響阿司匹林的療效，例如非類固醇類抗炎藥可能會因競爭性阻滯COX的活性位點而妨礙阿司匹林作用於絲氨酸位點，故服用阿司匹林的患者應避免同時使用這類藥物。

③氯吡格雷。血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷是選擇之一，但近年來也有關於氯吡格雷抵抗的報導。

④血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。其抗血小板作用肯定，但出血風險較高，價格也比較貴，且目前沒有口服劑型，主要是住院患者短期套用，尚無長期套用證據。

⑤有報導說，複方丹參滴丸聯合阿司匹林，是AR治療的有益補充，在試驗前後監測的受試者的肝腎功能無變化。

此外，阿司匹林聯合複方丹參滴丸治療可以降低血小板聚集率；複方丹參滴丸可以作為阿司匹林抵抗患者的補充性治療。