阿司匹林及其衍生物抑制環氧合酶的機理的理論研究

《阿司匹林及其衍生物抑制環氧合酶的機理的理論研究》是依託南京大學，由周燕子擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：阿司匹林及其衍生物抑制環氧合酶的機理的理論研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：周燕子
• 依託單位：南京大學

項目摘要

阿司匹林的許多療效來自於它對環氧合酶-2（COX-2）的醯化作用，它的抗血栓作用和胃毒性則來自它對COX-1的抑制。實驗已證明阿司匹林是共價抑制劑，通過乙醯化COX使其失活，但並不能從分子層面解釋其反應機理。本項目將改進高精度的贗鍵從頭算量子力學/分子力學動力學模擬方法，實現周期性邊界條件，並提高計算效率。我們將進一步運用該QM/MM動力學模擬方法從分子層面研究阿司匹林及其衍生物對COX-1和COX-2的抑制機理；分析阿司匹林衍生物與COX反應的選擇性和活性與分子結構的關係；研究阿司匹林的硝酸脂衍生物降低胃毒性的機理。兩種COX採用相同的反應機理，因此選擇性和活性主要受酶環境的影響，而本項目採取了先進的 QM/MM-MD方法，充分考慮了酶的複雜環境對反應的影響，有助於深入認識阿司匹林及其衍生物的抑制機理，並能預測其選擇性和活性，為設計新型的類阿司匹林藥物減小副作用提供理論依據。

結題摘要

環氧合酶能夠催化花生四烯酸為前列腺素PGG2。它主要有COX-1和COX-2兩種同工酶：COX-1是正常的酶，它起到保護胃腸黏膜以及維護腎功能的作用；而COX-2是誘導酶，由它生成的前列腺素會導致炎症，疼痛，發燒等病症，它是重要的藥物靶標。阿司匹林是目前唯一用於臨床的共價消炎藥，它能永久抑制COX，直至新的酶生成，它的藥性主要來自於對COX-2的抑制作用；但是它並沒有COX-2選擇性，它抑制COX-1比抑制COX-2更強，將產生消化性潰瘍和消化不良等副作用。然而阿司匹林在整個藥物市場都占有很大的比例，所以尋找阿司匹林的替代物是近年來的重要課題之一。 我們首先採用Born-Oppenheimer從頭算量子力學/分子力學動力學模擬方法 (QM/MM-MD)研究了阿司匹林抑制環氧合酶的具體機理。計算結果表明阿司匹林之所以抑制COX-1更強主要在於共價結合時的反應速率，而不是酶-抑制劑的結合。通過進一步的殘基分析，發現了影響抑制能力的重要的殘基His(COX1)/Arg(COX2)513，而阿司匹林的羧基與這兩個殘基的作用不同是抑制能力差異的來源；提出了去除阿司匹林的羧基可能提高藥物的選擇性。接下來，我們研究了APHS分子抑制COX的機理。APHS是一個類阿司匹林分子，用巰基取代基取代了阿司匹林的羧基，但其選擇性和活化能力都比阿司匹林高。通過它與阿司匹林的對比，可以為將來為設計高選擇性，高活性的類阿司匹林分子提供思路。 另一方面，我們現在使用的程式Q-Chem‒Tinker採用的是球邊界條件，在多數情況下它是適用的。但是由於球邊界條件沒有考慮長程靜電相互作用，所以電荷分離反應的計算誤差較大，而周期性邊界條件能克服這些問題。我們發展了Q-Chem‒Amber界面以實現周期性邊界條件下的ab initio QM/MM-MD，其中採用聯合靜電學模型和力學模型(combined electrostatic/mechanical embedding scheme)處理與QM 電荷密度相關的周期性的靜電作用力，以及Ewald 方法計算長程靜電力。該界面目前已經完成，並可用於研究酶反應機理。