提出的背景
在實際研究開展中,申辦方一般不會選擇強陽性干預作為自己產品的對照組,更多的時候選擇的是安慰劑或能有足夠信心認為劣於自己產品的干預作為對照。因此,會出現如下情況:兩種或多種強陽性藥物之間沒有直接比較的RCT存在,或有但數量極少或質量很低。在臨床實踐中,往往需要知曉多種陽性藥物的效果,這就導致傳統的頭對頭比較Meta分析無法滿足需求了。這就催生了間接比較Meta分析的方法,於1997年正式提出。
適用情況
間接比較能夠產生的前提在於RCT已經很好地控制了偏倚,是一種理想世界的研究,故可以通過找到兩者之間的橋樑,即通過A干預與C干預、B干預和C干預的結果,間接得出A與B的相對效果的一種方法。顯然,直接得出的A與B的結果會存在一定的偏倚,譬如C的劑量不同,因此方法學家們進行了校正,同時需要首先判定這A和C與B和C之間是否具有良好的同質性,也就是傳統Meta分析中的異質性。當前,推薦使用的為校正後的間接比較以最大限度的保存隨機化,橋樑一般是安慰劑。
類型
單組間接比較
直接從兩組試驗中提取出A和B的結果進行比較,即假設他們來自RCT的兩個組別,由於此方法破壞了隨機特性(即A和B的人群並不符合隨機原則),忽略各試驗的內在差別,故可能增加偏倚和評估效應錯誤。
調整間接比較
(1)定義
利用一個或多個公共對照組對各研究的直接比較結果進行調控,一個很大的優勢是能夠在一定程度上保留隨機特性,偏倚較小。
(2)計算方法
多採用相對比(OR,RR,HR),先計算各組分析結果ORa/c和ORb/c,再計算ORa/c除以ORb/c就可以得出A和B的間接比較的ORA-B。 統計.上習慣先取對數後相減對於二分類變數,效應採用LogOR或LogRR表示,對於連續型變數,效應採用均數來表示,對於時間序列變數,效應採用LogHR表示。
間接比較與直接比較的差異
(1)相比直接比較,間接比較的統計檢驗效能低,.可信區間範圍較寬。
(2)當直接比較的試驗數目或樣本例數過少,不能綜合得出比較結果,而間接比較能獲得相對多的試驗數目時,可以考慮間接比較或綜合直接比較和間接比較結果。
(3)2003年,Song等人分析了44項發表的Meta分析來判定間接比較結果的可靠性,結果表明44項中有3項間接比較和直接比較結果有差異,指出間接比較的可靠性依賴納入試驗的內部真實性和試驗集的相似性,即間接比較的統計學方法本身是無偏倚的,但所納入的研究證據需要滿足相應的假設。
沒有解決的問題
當有3種以上干預的時候,就可以產生更多的間接比較,見下圖。在圖下中,可以產生B和E、B和C、B和D、B和F、B和G、E和C、F和C、G和C、D和C、D和E、G和E、D和F、D和G和E和G這些間接比較的結果。這些比較帶來了一個額外的問題,即傳遞性。也就是說B通過到A與E比較了之後,還有沒有必要繼續與F及G比較。在這個傳遞過程中帶來的風險是未來研究亟待解決的問題。
![間接meta分析 間接meta分析](/img/7/35b/M2MycjMyQmN2EzM0ImZ1E2NiFWO1IzN3UWZ5UzN5YjMkNTM1EmZ4AzYlFTYvMWaw9SbvNmLz9mYlNmYu4GZj5yZtl2ai9yL6MHc0RHa.jpg)
存在問題示意圖
套用條件假設
同質性假設
此與傳統直接比較Meta分析相同,一般用Q統計量檢驗法,若檢驗結果無統計學差異,可認為納入研究具有同質性,採用固定效應模型進行合併;否則需要探討異質性來源,當無法解釋統計學異質性時.採用隨機效應模型進行合併,或提示不宜對納人研究進行合併。
相似性假設
包括臨床相似性和方法學相似性。臨床相似性指A和C和B和C的兩組試驗中研究對象、干預措施和結局測量等的相似性,方法學相似性指兩組試驗的質量相似性。研究表明,若兩個試驗集足夠相似,間接比較可以平衡兩個試驗集的偏倚,而且相比直接比較偏倚更小。相似性假設沒有公認的方法來檢驗,只能通過比較試驗特徵進行主觀判斷,或者通過敏感性分析、亞組分析以及Meta回歸來識別。
一致性假設
若既有直接比較結果又有間接比較結果,或同時有多個間接比較結果,如: A和B可以通過A和C和B和C獲得,亦可通過A和D和B和D獲得,在決定是否合併這些結果時,則需要進行第3個水平的一致性檢驗,如果各比較結果之間差異小的話,認為符合一致性假設,可以進行合併;如果出現不一致性,常提示直接比較或間接比較證據存在方法學缺陷,或兩者臨床特徵有差異,或兩種原因同時存在,此時需探討出現不一致性可能的原因並考慮是否應合併直接比較和間接比較證據。當前,進行一致性檢驗仍主要使用Bucher法或Lumley法。
更高級形式
網狀Meta分析是指將傳統直接/頭對頭比較和間接比較同時合併起來進行Meta分析,構成了一個網的形狀,其主要功用是對處於同-一個證據體的所有干預措施同時進行綜合評價並排序。
![間接meta分析 間接meta分析](/img/d/4f5/AzMjVWZ0AzMhBzN5QzM2UzM1IzMmlDM2UWM2EmY4IDOhZ2MzUzMxIWZzQmYvMWaw9SbvNmLz9mYlNmYu4GZj5yZtl2ai9yL6MHc0RHa.jpg)
網狀meta分析