鐵離子缺乏調控胚胎腎臟發育缺陷的分子機理研究

《鐵離子缺乏調控胚胎腎臟發育缺陷的分子機理研究》是依託同濟大學，由邱安東擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：鐵離子缺乏調控胚胎腎臟發育缺陷的分子機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：邱安東
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

鐵離子是細胞生長和發育所必需的營養元素，是胚胎腎發育的必需生長因子。妊娠婦女鐵離子缺乏可導致胚胎腎發育缺陷，出生及成年後通常逐漸表現為慢性腎病。因此，研究鐵離子是如何從母體運輸到胚胎腎的不同譜系細胞供其生長和發育為不同組織、同時防止鐵離子缺乏引起組織發育缺陷的分子機理，對於更科學合理、更有效地早期預防和干預由鐵離子缺乏導致的胚胎腎缺陷具有重要的理論指導意義。我們建立和論證了模擬婦女妊娠前後鐵離子缺乏的小鼠模型和細胞特異性Tfr1基因敲除小鼠模型，前期的結果表明小鼠孕期前後鐵離子缺乏可導致胚胎小腎甚至無腎，而特異性敲除腎單位前體細胞的鐵離子轉運基因Tfr1可導致腎小球數目減少，說明鐵離子缺乏很可能是直接影響胚胎腎細胞而導致缺陷的。本研究將利用這些小鼠模型，在前期研究的基礎上，系統研究母體孕期前後鐵離子缺乏對胚胎腎中不同組織發育的影響以及分子細胞機理，闡明胚胎腎發育過程中鐵離子運輸的分子機制。

結題摘要

鐵缺乏是最廣泛、影響最廣的微量營養缺乏，可導致貧血、流產、早產、器官發育缺陷、低體重胎兒等疾病。我國慢性腎病的發病率高達13％，但是鐵缺乏的影響以及如何調控這些疾病的發生不清楚。本項目建立了多種小鼠模型進行了研究，發現了妊娠期缺鐵導致胚胎腎發育缺陷、出生後腎功能不全和囊性腎病，具體表現為腎單位顯著減少，近曲小管膨大形成囊泡，表明妊娠期缺鐵是囊性腎病的重要病因之一。利用基因表達晶片和RNA-Seq技術，發現缺鐵導致E15.5胚胎和出生後腎臟～300個基因的表達顯著下調，其中43％為近曲小管特異表達基因，同時低氧誘導因子alpha調控的264個基因顯著上調，同時低氧誘導因子alpha抑制劑可顯著抑制囊性腎病。這些結果說明鐵缺乏對近曲小管發育影響更顯著，而出生後腎臟囊性疾病的發生與鐵缺乏導致的低氧信號通路過度激活密切有關。我們建立了腎臟譜系特異性轉鐵蛋白鐵（Tf-Fe）缺乏的Tfr1組織特異性基因敲除，研究了胚胎腎臟不同譜系細胞Tf-Fe缺乏對腎臟發育及腎臟疾病發生的影響及其機制，發現胚胎腎間充質細胞Tf-Fe缺乏導致胚胎腎退化和出生後特異性腎刪除，但對其它器官的發育無明顯影響，表明Tf-Fe是維持胚胎腎起始後發育進程中所必需的營養因子，與腎臟發育起始無關。發現了腎單位Tf-Fe缺乏導致囊性腎病，而在小鼠出生後8天腹腔注射補充葡聚糖鐵可顯著抑制腎臟囊性腎病的發生，表明Tf-Fe缺乏是妊娠期囊性腎病的主要原因，出生後早期補充鐵是干預這一疾病的有效手段。發現了胚胎腎臟輸尿管芽特異性Tf-Fe缺乏抑制胚胎腎臟發育，出生後這些小鼠腎臟表現出慢性囊性腎病和纖維化。發現了鐵缺乏可顯著抑制纖毛基因BBS等的表達、導致腎小管表皮細胞纖毛病變，說明纖毛病變是鐵缺乏導致腎囊泡的一種重要分子機制。結論：利用多種鐵缺乏小鼠模型，我們研究發現鐵缺乏是囊性腎病的重要病因，闡明了病理髮生的低氧信號通路過表達和纖毛病變機制，發現了出生後補鐵可顯著抑制缺鐵囊性腎病，這對於有效治療缺鐵引起的腎臟疾病奠定了理論基礎並提供了有效手段。