銅螯合劑由抑制SOD1的活性調控胞內氧化還原信號轉導

《銅螯合劑由抑制SOD1的活性調控胞內氧化還原信號轉導》是依託華中師範大學，由劉長林擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：銅螯合劑由抑制SOD1的活性調控胞內氧化還原信號轉導
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉長林
• 依託單位：華中師範大學

項目摘要

銅鋅超氧化物歧化酶(SOD1)催化超氧陰離子歧化為過氧化氫，維持胞內超氧和過氧化氫的內穩態濃度。NADPH氧化酶作為超氧的主要源之一，受細胞因子與其膜表面受體結合的刺激而活化將產生高濃度超氧，SOD1則導致胞內過氧化氫濃度顯著上升。高濃度過氧化氫由可逆氧化活性部位的半胱氨酸殘基使信號蛋白失活，激活胞內異常的氧化還原信號轉導網路，或使正常的氧還信號網路失調。這既能導致細胞過度增殖，新血管生成，引起癌變；又能引起嚴重的炎症，損傷運動神經元，導致脊髓側索硬化症(ALS)。因此，SOD1成了設計抗癌和抗ALS藥物的重要靶標。合理組合beta摺疊蛋白識別試劑和靈敏的胞內銅成像試劑，設計特異的螯合劑由去除SOD1中的銅使其失活，改變胞內超氧和過氧化氫的相對水平，調控氧還信號途徑，由此選擇性地導致細胞凋亡或死亡。這有助於設計由合理調控氧還信號網路，抑制細胞過度增殖和血管生成、減輕運動神經元損傷的藥物。

結題摘要

圍繞項目申請書提出的主題：設計高效銅螯合劑由特異抑制SOD1的活性調控胞內氧化還原信號轉導，發展以SOD1為靶的新型抗癌藥物。我們首先設計合成了幾個系列的對SOD1具有顯著抑制作用的螯合劑，經篩選獲得的代表性螯合劑較文獻報導的螯合劑如二乙基二硫代氨基甲酸鈉（DDC）和四硫代鉬酸鹽類（MoS42-，TM）等具有抑制效率高，跨膜容易，特異性好等優點。其次我們就抑制劑對胞內ERK、PI3K信號通路及細胞凋亡的影響等方面展開了系統研究，發現螯合劑通過嵌入SOD1底物通道螯合銅抑制SOD1活性，由抑制SOD1準確調控胞內ROS（H2O2；O2•−）相對濃度，ROS濃度變化對ERK、PI3K信號通路及癌細胞凋亡有顯著影響。這些結果對我們理解ROS信號通路中各種激酶的激活機制乃至多種病理生理過程具有十分重要的意義，如從信號轉導角度揭示SOD1導致ALS的化學基礎，發展有效治療ALS的新途徑；發現SOD1活性變化與某些癌症發生、發展之間的關係，為設計以SOD1為靶的新型抗癌藥物打下基礎。