鈣超載

一些有害因素可引起鈣平衡系統功能失調，鈣分布紊亂，導致細胞內鈣濃度異常性升高，即鈣超載。鈣超載15可引起線粒體內氧化磷酸化過程障礙，線粒體膜電位降低，組織ATP含量下降，以及胞漿內磷脂酶、蛋白酶等激活，可導致並促進細胞的不可逆性損傷。起始的鈣蛋白酶激活導致胞外Ca2+經硝苯地平敏感的鈣通道內流，接著轉移到胞膜上，引起Cl-內流和細胞死亡。

定義

各種原因引起的細胞內鈣含量異常增多，並導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現象，（calcium overload),嚴重者可造成細胞內死亡。

研究歷史

1966年Zimmerman和Hulsmann發現，用無Ca的“生理鹽溶液”灌注大鼠離體心臟，短時間內即發生肌膜損傷，隨後灌注正常含鈣的生理溶液，心臟發生更為嚴重的結構和功能改變，這稱為鈣反常，這種現象與細胞內的鈣離子增多即鈣超載有關。各種原因引起的細胞內鈣含量異常增多並導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現象，稱為鈣超載（calcium overload）。1986年Young證實腦缺血再灌注後也存在鈣超載。

正常鈣穩態

要了解超載的損傷機制，必先知道正常的穩態。

進入胞液

(1) 質膜鈣通道：質膜鈣通道主要有二類，一類是電壓依賴性Ca通道（voltage operated calcium channels，VOC），當膜電位達一定程度時開放，使細胞外的Ca進入細胞內。另一類是受體操縱性Ca通道（receptor operated calcium channels，ROC ）,又稱配體門控Ca通道。當與激動劑結合後開放，使細胞外的Ca進入細胞內。
(2) 細胞內鈣庫釋放通道：細胞內游離Ca主要儲存於內質網/肌漿網中，通過IP3敏感和不敏感的通道釋放到胞漿中。

離開胞液

(1) Ca泵的作用：Ca泵即Ca- ATP酶，其活性依賴Ca和Mg，存在於細胞膜、內質網膜和線粒體膜上。當[Ca]升高到一定濃度時，Ca泵被激活，將Ca逆濃度梯度泵出細胞或泵入細胞器，降低細胞內Ca濃度。
(2) Na-Ca交換：Na-Ca交換載體是一種非耗能的轉運方式，轉運方向為雙向性。生理情況下，細胞外Na濃度高於細胞內，Na通過Na-Ca交換載體順電化學梯度進入細胞，Ca逆電化學梯度移出細胞，一般是3個Na交換1個Ca 。

損傷機制

1. 線粒體功能障礙
胞漿內高濃度的Ca使線粒體攝取Ca增加， Ca濃度增高使線粒體內形成磷酸鈣沉積，影響ATP合成，導致ATP合成減少。
2. 激活鈣依賴性降解酶
Ca濃度增高可激活多種鈣依賴性降解酶。磷脂酶激活促進膜磷脂水解，造成細胞膜及細胞器質膜受損；蛋白酶和核酸內切酶激活可引起細胞骨架和核酸分解，導致細胞損傷。
3. 促進活性氧生成
在自由基學說中已講述鈣超載激活Ca依賴性蛋白酶，促使黃嘌呤脫氫酶轉變為黃嘌呤氧化酶，致使活性氧生成增加，損害組織細胞。此外，鈣超載還可激活磷脂酶A 2，通過環加氧酶和脂加氧酶，在花生四烯酸形成過程中產生H₂O₂和·OH。
4. 破壞細胞骨架

與活性氧的關係

活性氧產生增加和鈣超載二者單獨都可導致缺血再灌注損傷，又互為因果，形成惡性循環，對組織器官造成不利影響。

1、活性氧產生增加導致鈣超載　缺血-再灌注時活性氧產生增多，可與細胞的膜磷脂、蛋白、核酸發生反應，使細胞功能障礙和結構破壞，影響鈣內流。

（1）細胞膜脂質過氧化和通透性增強，細胞外Ca內流。

（2）膜Na-K-ATP酶失活，使細胞內Na升高，Na -Ca交換增強。

（3）線粒體膜損傷使ATP 生成減少，後者使肌漿網鈣泵活性降低，肌漿網攝取Ca減少。

2、鈣超載導致活性氧產生增加

（1）鈣敏感蛋白水解酶活性增高，促使黃嘌呤脫氫酶轉變為黃嘌呤氧化酶，自由基生成增加。

（2）鈣依賴性磷脂酶A₂激活，使花生四烯酸(AA)生成增加，通過環加氧酶和脂加氧酶作用產生大量H₂O₂和OH·。

（3）花生四烯酸代謝產物 — LT、PGE2、PAF等具有白細胞趨化作用，吸引大量白細胞進入缺血組織，通過呼吸爆發產生自由基。

（4）Ca沉積線粒體使細胞色素氧化酶系統功能失調，O₂經單電子還原形成氧自由基增多。

（5）Ca進入線粒體可使MnSOD和過氧化氫酶和過氧化物酶活性下降，導致氧自由基清除減少。

因此，活性氧產生增多和細胞內鈣超載可互為因果，形成惡性循環，使缺血與再灌注損傷加重。