金屬酶與活性模擬物的結構雜化及生物醫學功能研究

《金屬酶與活性模擬物的結構雜化及生物醫學功能研究》是依託中山大學，由毛宗萬擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：金屬酶與活性模擬物的結構雜化及生物醫學功能研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：毛宗萬
• 依託單位：中山大學

中文摘要

在生命有機體中，過量有害的超氧離子和過氧化氫等活性氧物質必須通過超氧化物歧化酶和過氧化氫酶共同催化才能徹底清除，否則都可能會生成危害性更強的羥自由基。因此，任何單一功能的模擬物，即使其催化性能優越，在臨床醫學中的實際套用也會遭遇這一關鍵性難題。本項目擬在過氧化氫金屬酶重組和超氧化物歧化酶模擬所取得的最新成就的基礎上，通過對過氧化氫酶及相關的天然金屬酶與超氧化物歧化酶模擬物進行連線，構建金屬酶-模擬物複合體，開展一種金屬酶與另一種同系金屬酶模擬物的結構雜化，探索過氧化氫酶活性中心-血紅素與超氧化物歧化酶模擬物連線方法及其與脫輔基金屬酶重組雜化的途徑，研究雜化金屬酶的結構、性質和功能及其關係，在分子水平和細胞層次上探討雜化金屬酶的生物醫學特性及其對活性氧物質的清除能力。為獲得具有臨床使用價值的高效活性氧物質清除劑作為抗衰老等疾病治療的潛在藥物，提供新的解決方案。

結題摘要

開展以核酸為靶向的新型金屬配合物或無機材料的生物醫學功能研究一直是生物無機化學的熱點領域，本項目自立項以來，開展了以穩定核酸G-四鏈體、抑制端粒酶活性、運載小干擾RNA、水解雙鏈核酸磷酸酯鍵的無機-有機雜化配合物及材料的生物醫學功能研究，取得研究成果如下：（1）運用結構雜化和配位組裝的方法，獲得一系列新型鉑配合物，系統地開展了它們對核酸G-四鏈體DNA及相關酶和基因的作用和生物醫學功能研究。總結了不同幾何構型的多核鉑配合物與G-四鏈體DNA相互作用的規律：發現Y-形三核鉑配合物有效靶向人體端粒混合型G-四鏈體DNA、有效抑制端粒酶活性、促進端粒長度的縮短以及卟啉橋聯X-形四核鉑配合物解旋c-myc基因啟動子G-四鏈體、具有增強基因表達的能力，為新型鉑配合物在基因水平上輔助治療腫瘤等重大疾病找到了細胞水平上的依據。（2）開展小干擾RNA（siRNA）結合胺基酸偶聯環糊精雜化的量子點進行基因治療及化療聯合治療的初步研究，系統評價了上述系列無機-有機雜化量子點的螢光量子產率和生物相容性，篩選出多種生物相容性好、siRNA轉染效率和基因沉默效率較高、並且能實時穩定地追蹤運載過程的無機納米藥物載體，首次將多功能化量子點運用到聯合治療領域，研究了藥物的釋放機制、聯合治療中協同作用機理，評價了在上述多功能量子點載體協助下基因藥物與化療藥物聯合治療效果。（3）運用超分子化學理論和方法，探索了核酸磷酸酯鍵高效水解的新途徑和機制。通過發展一組能高效水解DNA/RNA小分子替代物中磷酸酯鍵的金屬-環糊精配合物，研究其作為磷酸二酯酶模型物的構效關係。通過調控模型物結構，使其與底物在形狀、尺寸、靜電和疏水作用等方面高度匹配，揭示了天然金屬核酸酶中金屬離子之間、金屬離子與弱相互作用力之間的協同催化機制。本項目執行期間已在Biomaterials, Chem Commun, Chem - Eur J等國際學術刊物上發表論文32篇，被Chem Rev, Chem Soc Rev, Nano Today等重要刊物引用評述。申請中國發明專利5件，授權1件，申請PCT國際專利3件，編寫著作2部。在國內外學術會議作邀請報告10次，培養了博士生8名，碩士生6名。結合早期研究，獲省部級科技成果一等獎1項（第一完成人），獲國家級科技成果二等獎1項（第一完成人）。