達蘆那韋( darunavir) 化學名為[( 1R,5S,6R) -2,8-二氧雙環[3.3.0-癸烷-6-基-N-[( 2S,3R) -4-[( 4-氨基苯基) 磺醯基-( 2-甲基丙基) 氨基]-3-羥基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯，CAS登記號為206361-99-1，商品名為Prezista。
基本介紹
- 中文名：達蘆那韋
- 外文名：darunavir
- CAS號：206361-99-1
- 分子式：C27H37N3O7S
- 分子量：547.66400
- 密度：1.34g/cm3
化合物簡介,基本信息,物化性質,用途,圖譜,1） 碳譜,藥理作用,藥代動力學：,吸收,分布,代謝,清除,適應症：,用法用量：,不良反應,特殊人群,禁忌,注意事項：,肝臟損傷,腎臟損傷,血友病患者,高血糖症,脂肪重新分布&代謝紊亂,免疫重建炎性綜合徵,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：達蘆那韋;
中文別名：地瑞拉韋；地瑞那韋 PREZISTA；地瑞納韋；地瑞那偉；
英文名稱：darunavir
英文別名：TMC-114；Darunavir;
CAS號：206361-99-1
分子式：C27H37N3O7S
結構式：
分子量：547.66400
精確質量：547.23500
PSA：148.80000
LogP：4.42820
物化性質
外觀與性狀：白色非晶形的固體
密度：1.34g/cm3
熔點：74-76ºC
折射率：1.62
用途
圖譜
1） 碳譜
藥理作用
達蘆那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。
達蘆那韋與HIV-1蛋白酶緊密結合，Kp值為4.5×10-12M。達蘆那韋對於蛋白酶抑制劑耐藥相關的突變（RAM）具有一定的療效，但達蘆那韋對目前檢測到的13種人體細胞蛋白酶沒有抑制作用。
藥代動力學：
吸收
口服後，達蘆那韋快速吸收。與低劑量利托那韋同服時，達蘆那韋的最大血漿濃度通常在服藥後2.5~4.0小時達到。
600mg單劑量本品的絕對口服生物利用度大約為37%，與利托那韋100mg b.i.d.合用時，生物利用度增加到82%。在利托那韋的作用下，達蘆那韋的全身暴露量增加約14倍。
與進餐時服用相比，不與食物同服時本品與低劑量利托那韋合用的相對生物利用度降低30%，因此，本品片劑應當與利托那韋和食物同服，食物的類型不影響達蘆那韋的暴露量。
分布
約95%的達蘆那韋與血漿蛋白結合，主要與血漿α-1-酸性糖蛋白結合。
代謝
人肝微粒體（HLM）的體外試驗顯示，達蘆那韋主要進行氧化代謝，被肝臟CYP系統廣泛代謝，絕大多數被CYP3A4同工酶代謝。一項在健康志願者中進行的14C-達蘆那韋試驗顯示，單次服用本品/利托那韋400/100mg後血漿中大部分放射活性物質來源於達蘆那韋本身，在人體內已發現至少3種氧化代謝產物，這些產物對於野生型HIV的活性小於達蘆那韋活性的至少10倍。
清除
單次服用400/100mg 14C-達蘆那韋/利托那韋後，糞便和尿液中檢測的14C-達蘆那韋大約分別占79.5%和13.9%。達蘆那韋原藥大約分別占糞便和尿液中劑量的41.2%和7.7%。與利托那韋合用時，達蘆那韋的終末清除半衰期約為15小時。達蘆那韋（150mg）單獨用藥以及與低劑量利托那韋合用是，靜脈清除率分別為32.8l/h和5.9l/h。
適應症：
達蘆那韋聯合100mg利托那韋合用（達蘆那韋/利托那韋），和其他抗逆轉錄病毒藥物合併使用，適用於已使用過抗逆轉錄病毒藥物的HIV（人類免疫缺陷病毒）感染的成人患者的治療，例如對一種以上蛋白酶抑制劑耐藥的HIV-1感染者。
這一適應症基於兩項達蘆那韋/利托那韋與其他抗病毒藥物聯合的對照試驗中血漿HIV RNA水平與CD4+細胞計數24周分析結果。兩項試驗的受試者均為臨床晚期、經歷抗病毒治療（NRTIs、NNRTIs和Pis）的成人患者，這些患者儘管在進行抗病毒治療但未能抑制HIV-1複製。對於初治患者或兒童患者，達蘆那韋/利托那韋的風險和收益缺乏相關資料。
用法用量：
使用方法：口服。
使用達蘆那韋時，必須以100mg利托那韋作為藥代動力學增效劑，並聯合其它抗逆轉錄病毒藥物。因此在開始達蘆那韋/利托那韋治療前，必須參考利托那韋的處方資料。
成人：達蘆那韋的推薦劑量是每次60mg，每天2次（b.i.d.），與利托那韋（每次100mg，每天2次）及食物同服。食物的類型不影響達蘆那韋的吸收。利托那韋（每次100mg，每天2次）用來作為達蘆那韋的藥代動力學增效劑（見藥物相互作用和藥代動力學部分）。進一步增加達蘆那韋或利托那韋的劑量不太可能引起臨床抗病毒活性的相應增加。
兒童患者：達蘆那韋在兒童患者中的安全性和有效性尚未通過驗證。
兒童患者：達蘆那韋在兒童患者中的安全性和有效性尚未通過驗證。
肝臟損害：對於肝功能損害的患者，目前尚無使用達蘆那韋/利托那韋的相關資料，因此沒有具體的推薦劑量。肝臟損害的患者應慎用達蘆那韋/利托那韋（見注意事項及藥代動力學部分）。
腎臟損害：對於中度腎功能障礙的患者，無需調整劑量，對於重度或終末期腎病的HIV-1感染患者，尚缺乏藥代動力學數據（見注意事項及藥代動力學部分）。
不良反應
一般來說,抗逆轉錄病毒藥物都有肝酶升高的副反應,但一些藥物的肝毒性非常明確。肝功能障礙或肝功能障礙加重,臨床表現為肝酶明顯升高和/或出現疲勞、厭食、噁心、黃疸、尿色變深、肝臟有壓痛感以及肝腫大等症狀
特殊人群
B型肝炎和/或C型肝炎共感染的患者
在B型肝炎或C型肝炎共感染並接受本品/利托那韋的患者中，除肝酶升高外，不良反應和臨床生化檢查異常的發生率不高於無共同感染並接受本品/利托那韋治療的患者。共感染患者與無共感染患者的藥代動力學暴露量相當。對肝炎共感染患者給予標準的臨床監測是可行的。
禁忌
對達蘆那韋或達蘆那韋所含任何一種成份過敏者。
達蘆那韋和利托那韋都是細胞色素P450 3A（CYP3A4）異構體的抑制劑。達蘆那韋/利托那韋不應與高度依賴CYP3A4清除的藥物同時服用，因為這些藥物血漿濃度增高與嚴重和/或危及生命的事件相關（治療指數狹窄）。這些藥物包括阿司咪唑（息斯敏）、特非那丁、咪達唑侖、三唑侖、西沙比利、哌迷清和麥角生物鹼（如麥角胺、雙氫麥角胺、麥角新鹼和甲基麥角新鹼）（見藥物相互作用部分）。
注意事項：
- 應告知患者目前的抗逆轉錄病毒治療還不能治癒HIV，而且還沒有證實能夠預防HIV的傳播。應繼續使用適當的預防措施。
- 在考慮到對幼鼠給藥（20mg/kg到1,000mg/kg）23到26天觀察到毒性，本品/利托那韋不能用於3歲以下兒童，（見藥理毒理部分）本品/利托那韋的安全性和有效性尚未在對已接受過抗逆轉錄病毒治療的3-6歲兒童和未接受過抗逆轉錄病毒治療的兒童患者中確定。
3. 老年人：因在65歲及以上的患者中使用達蘆那韋的資料有限，因此老年患者應慎用達蘆那韋，有肝功能降低及伴隨疾病或其它治療增加的可能性（見藥代動力學部分）。
4.單次劑量600mg本品的絕對口服生物利用度大約是37%，與100mg利托那韋b.i.d.合用時，增加到約82%，利托那韋的藥代動力學增強效果大約可使達蘆那韋的全身暴露量增加14倍。因此，本品應與低劑量的利托那韋聯合使用（見藥代動力學部分）。增加利托那韋的劑量對達蘆那韋的濃度無明顯影響，因此不推薦增加劑量。 5.在臨床試驗中（n=3063），皮疹（所有級別，無論原因為何）在接受PREZISTA治療的患者中的發生率為10.3%（見不良反應部分）。大部分皮疹均為輕至中度，常常發生在治療的前四周內，在不停藥的情況下都可以治癒。在接受本品/利托那韋治療的患者中，因皮疹而 停藥的患者占0.5%。
嚴重的皮疹（可能伴有發熱和/或轉氨酶升高）在患者中的發生率為0.4%。多形性滲出性紅斑罕見（<0.1%）。如果出現了嚴重的皮疹，應停用本品。
6.達蘆那韋含有磺胺。在已知對磺胺過敏的患者中，應慎用本品。在一項針對本品/利托那韋的臨床研究中，有磺胺過敏史的患者中皮疹的發生率和嚴重程度與無磺胺過敏史的患者是相當的。
7.請置於兒童不易拿到處
8.伴隨疾病的患者
肝臟損傷
目前尚無嚴重肝損傷患者使用本品/利托那韋的相關資料；因此，不推薦具體劑量。嚴重肝損傷患者應慎用本品/利托那韋。試驗數據證實，輕度或中度肝損傷受試者使用達蘆那韋時，其穩態藥代動力學參數與健康受試者的參數接近，輕度或中度肝損傷患者無需進行劑量調整（見用法用量和藥代動力學部分）。
曾患肝功能障礙的病人，包括慢性活動性乙型或C型肝炎，在聯合抗逆轉錄病毒治療中肝臟功能異常的發生頻率可能增加，應根據標準程式進行監測。在這些病人中，如果有肝臟疾病惡化的證據，需要考慮中斷或中止治療。
腎臟損傷
因為達蘆那韋的腎臟清除有限，在腎臟損害的病人中，機體總的清除率預期不會降低。達蘆那韋和利托那韋與血漿蛋白高度結合，因此它們不太可能通過血液透析或腹膜透析而大量清除（見用法用量和藥代動力學部分）。
血友病患者
在使用PIs治療的A型和B型血友病患者中，已有出血增加的報導，包括自發的皮膚血腫和關節血腫。在部分病人中給予了額外的VIII因子。半數以上的報告病例中，如果已經停止治療，可繼續或再引入PIs治療。儘管這種導致出血的作用機制還沒有被闡明，但已提示因果關係。因此，應使血友病患者意識到出血增加的可能性。
高血糖症
在接受抗逆轉錄病毒治療（包括PIs治療）的病人中，已經有新發糖尿病，高糖血症或糖尿病惡化的報導。部分病人中，高糖血症很嚴重，部分病例尚會出現酮症酸中毒。許多病人的病情較為複雜，其中一些情況需要藥物治療，但這些藥物又可引起糖尿病或高血糖症進一步惡化。
脂肪重新分布&代謝紊亂
在HIV感染病人中，聯合抗逆轉錄病毒治療可引起機體脂肪的重新分布（脂肪代謝障礙）。這些副作用的長期後果目前尚不明確，對其機制的了解還不完善。目前認為內臟脂肪過多與PIs、皮下脂肪萎縮和NRTIs有一定關係，脂肪代謝障礙的高危因素包括個體因素如年齡較大，藥物相關因素如抗病毒治療持續時間較長，以及與治療有關的代謝障礙。臨床上應對脂肪重新分布的體徵進行評估，檢測空腹血脂和血糖，對脂質紊亂給予適當的處理（見不良反應）。
免疫重建炎性綜合徵
嚴重免疫缺陷的愛滋病患者在開始聯合抗病毒治療（CART）後，可能出現對無症狀或殘餘的機會性病原菌的炎性反應，並引起嚴重的臨床疾病，或症狀好惡化。一般在開始CART的前幾周或數月內可以觀察到這種反應。有關的例子如巨細胞病毒性視網膜炎、播散性和/或局灶性分枝桿菌感染、及肺孢子蟲性肺炎。對任何炎性症狀應進行評估，必要時給予治療。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
達蘆那韋在妊娠婦女中的研究較少，也沒有較好的對照研究。動物試驗中沒有發現發育毒性或影響生殖和生育功能的證據（見毒理研究部分）。
僅當潛在益處大於潛在風險時，才可在妊娠期間使用達蘆那韋/利托那韋。
哺乳
還不清楚達蘆那韋是否在人母乳中分泌。在大鼠中研究證明達蘆那韋可在乳汁中分泌。因為在哺育嬰兒，存在HIV傳播和發生嚴重副作用的潛在風險，如果母親正在接受達蘆那韋，應告知她不要母乳餵養。
生育
在大鼠中，達蘆那韋治療對交配或生育沒有影響（見毒理研究部分）。
僅當潛在益處大於潛在風險時，才可在妊娠期間使用達蘆那韋/利托那韋。
哺乳
還不清楚達蘆那韋是否在人母乳中分泌。在大鼠中研究證明達蘆那韋可在乳汁中分泌。因為在哺育嬰兒，存在HIV傳播和發生嚴重副作用的潛在風險，如果母親正在接受達蘆那韋，應告知她不要母乳餵養。
生育
在大鼠中，達蘆那韋治療對交配或生育沒有影響（見毒理研究部分）。
兒童用藥
在這些人群中，達蘆那韋/利托那韋的安全性和療效研究正在進行。目前尚無相關資料（見藥代動力學部分）。
老年用藥
老年人：因在65歲及以上的患者中使用達蘆那韋/利托那韋的資料有限，因此老年患者應慎用達蘆那韋，有肝功能降低及伴隨疾病或其他治療增加的可能性（見藥代動力學部分）。
藥物相互作用
達蘆那韋和利托那韋都是CYP3A4異構體的抑制劑。達蘆那韋和利托那韋與主要由CYP3A4代謝的藥物同時使用時，可導致這些藥物血漿濃度升高，繼而增加或延長其療效和副作用。
達蘆那韋/利托那韋不應與高度依賴CYP3A4清除的藥物同服，因它們血漿濃度的升高與嚴重的和/或威脅生命的事件相關（較窄的治療指數）。這些藥物包括阿司咪唑、特非那丁、咪達唑侖、三唑侖、西沙必利、哌咪清和麥角生物鹼（如麥角胺、雙氫麥角胺、麥角新鹼和甲基麥角新鹼（見禁忌部分）。
利福平是CYP450代謝的強力誘導劑。達蘆那韋/利托那韋不應與利福平聯合使用，因同服可引起達蘆那韋血漿濃度的明顯降低，導致達蘆那韋療效喪失。
達蘆那韋/利托那韋不應與含有聖約翰草（貫葉連翹）的產品伴隨使用，因為同服可引起達蘆那韋血漿濃度的明顯降低，導致達蘆那韋療效喪失。
藥物過量
達蘆那韋/利托那韋急性過量用藥經驗有限。達蘆那韋口服液3200mg或片劑1600mg單次劑量與利托那韋聯合使用時，在健康志願者中沒有發現明顯不良反應。
達蘆那韋過量時沒有特殊的解毒藥。達蘆那韋過量的治療主要是一般支持療法，包括對患者的生命體徵監測和臨床狀態的觀察。如果有指征，可通過嘔吐或胃部灌洗來清除未吸收的活性藥物。也可使用活性炭去除未吸收的活性藥物。由於達蘆那韋與蛋白質高度結合，透析對活性藥物的完全清除可能沒有幫助。
