依曲韋林片，本品與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，適用於治療有抗逆轉錄病毒治療經歷的Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。要求患者存在有病毒複製的證據，並有證據表明對某種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）和其它抗逆轉錄病毒的藥物有耐藥性。該適應症是根據 2 項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的第 48 周結果分析得出的。2 項試驗均由既往已接受治療並且對非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）耐藥（篩選期出現和/或病歷中記錄）以及對蛋白酶抑制劑（PI）耐藥的患者參加，在背景治療（BR）基礎上增加本品。使用本品時應考慮以下方面：患者的治療史以及耐藥試驗可指導本品治療。在接受NNRTI 療法後病毒學失敗的患者中，不建議僅聯合使用本品加核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。不推薦本品用於兒童、青少年及初次接受抗病毒治療的成人患者。.
基本介紹
- 藥品名稱：依曲韋林片
- 漢語拼音：Yi Qu Wei Lin Pian
- 用途分類：逆轉錄酶抑制藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
主要成份：依曲韋林。
化學名稱：4-[6-氨基-5-溴-2-（4-氰酚胺）嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈。
化學結構式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201512190602.png
分子式：C20H15BrN6O
分子量：435.28
化學名稱：4-[6-氨基-5-溴-2-（4-氰酚胺）嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈。
化學結構式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201512190602.png
分子式：C20H15BrN6O
分子量：435.28
性狀
本品為白色至類白色橢圓形片。
適應症
本品與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，適用於治療有抗逆轉錄病毒治療經歷的Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。要求患者存在有病毒複製的證據，並有證據表明對某種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）和其它抗逆轉錄病毒的藥物有耐藥性。
該適應症是根據 2 項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的第 48 周結果分析得出的。2 項試驗均由既往已接受治療並且對非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）耐藥（篩選期出現和/或病歷中記錄）以及對蛋白酶抑制劑（PI）耐藥的患者參加，在背景治療（BR）基礎上增加本品。
使用本品時應考慮以下方面：患者的治療史以及耐藥試驗可指導本品治療。在接受NNRTI 療法後病毒學失敗的患者中，不建議僅聯合使用本品加核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。不推薦本品用於兒童、青少年及初次接受抗病毒治療的成人患者。
該適應症是根據 2 項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的第 48 周結果分析得出的。2 項試驗均由既往已接受治療並且對非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）耐藥（篩選期出現和/或病歷中記錄）以及對蛋白酶抑制劑（PI）耐藥的患者參加，在背景治療（BR）基礎上增加本品。
使用本品時應考慮以下方面：患者的治療史以及耐藥試驗可指導本品治療。在接受NNRTI 療法後病毒學失敗的患者中，不建議僅聯合使用本品加核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。不推薦本品用於兒童、青少年及初次接受抗病毒治療的成人患者。
規格
100mg
用法用量
本品必須與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合使用。
成人：本品的推薦劑量為 200 mg（2 片），口服，一日二次，餐後服用（見【藥代動力學】部分）。應該向患者說明使用液體例如水將藥物整片吞服。不能整片吞服的患者可以將片劑放置在一玻璃杯的水中分散。應指導患者進行以下操作：
o 將片劑置於 5ml（1 茶匙）水中，或至少足以沒過藥物
o 充分攪拌至水呈乳白色
o 若需要，可加入更多的水或橙汁、牛奶（患者不應一開始就將片劑置於橙汁或牛奶中）
o 立即服下
o 用水、橙汁或牛奶沖洗玻璃杯幾次，且將每次的沖洗液全部服下，確保患者服用的劑量完整。
應避免使用溫水（>40℃）或碳酸飲料。
兒童（小於 12 歲）和青少年（12 至 17 歲）：不建議在兒童和青少年中使用。
老年人：本品在老年人群中的信息有限。
肝功能受損：在輕度或中度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 A 或 B）中，不需要對本品進行劑量調整。尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 C）中對本品的藥代動力學進行研究。
腎功能受損：在腎功能受損患者中，不需要對本品進行劑量調整。
如果患者漏服本品，並且與常規服藥時間相距 6 小時以內，則必須儘快在餐後服用本品，之後在預定時間接受下一次本品治療。如果患者漏服本品，並且與常規服藥時間相距 6 小時以上，則不得補服本品，僅需按照既定的給藥方案進行治療。
成人：本品的推薦劑量為 200 mg（2 片），口服，一日二次，餐後服用（見【藥代動力學】部分）。應該向患者說明使用液體例如水將藥物整片吞服。不能整片吞服的患者可以將片劑放置在一玻璃杯的水中分散。應指導患者進行以下操作：
o 將片劑置於 5ml（1 茶匙）水中，或至少足以沒過藥物
o 充分攪拌至水呈乳白色
o 若需要，可加入更多的水或橙汁、牛奶（患者不應一開始就將片劑置於橙汁或牛奶中）
o 立即服下
o 用水、橙汁或牛奶沖洗玻璃杯幾次，且將每次的沖洗液全部服下，確保患者服用的劑量完整。
應避免使用溫水（>40℃）或碳酸飲料。
兒童（小於 12 歲）和青少年（12 至 17 歲）：不建議在兒童和青少年中使用。
老年人：本品在老年人群中的信息有限。
肝功能受損：在輕度或中度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 A 或 B）中，不需要對本品進行劑量調整。尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 C）中對本品的藥代動力學進行研究。
腎功能受損：在腎功能受損患者中，不需要對本品進行劑量調整。
如果患者漏服本品，並且與常規服藥時間相距 6 小時以內，則必須儘快在餐後服用本品，之後在預定時間接受下一次本品治療。如果患者漏服本品，並且與常規服藥時間相距 6 小時以上，則不得補服本品，僅需按照既定的給藥方案進行治療。
不良反應
來自臨床試驗的藥物不良反應
根據 1203 名參加 III 期安慰劑對照臨床試驗 DUET-1 和 DUET-2 的既往已接受抗逆轉錄病毒藥物治療的 HIV-1 感染的成人患者中的所有數據，對本品的安全性進行評估，其中有 599 名患者接受依曲韋林（200 mg，一日二次）治療（見【臨床試驗】部分）。在這些臨床試驗中，依曲韋林治療組和安慰劑組患者的中位暴露時間分別為 52.3 和 51.0周。
程度至少為 2 級的最常見的藥物不良反應（ADR）（≥5％）為皮疹（依曲韋林治療組 10.0％和安慰劑治療組 3.5％）、腹瀉（依曲韋林治療組 7.0％和安慰劑治療組11.3％）、高甘油三酯血症（依曲韋林治療組 6.3％和安慰劑組 4.3％）和噁心（依曲韋林治療組 5.2％和安慰劑組 4.8％）（見下表）。
在使用本品治療期間，大部分藥物不良反應為 1 級至 2 級。在本品治療組和安慰劑治療組中，分別有 22.2%和 17.2%的患者報告 3 級或 4 級藥物不良反應。其中最常見的3 級或 4 級藥物不良反應包括高甘油三酯血症（本品組和安慰劑組分別為 4.2%和 2.3%）、高膽固醇血症（本品組和安慰劑組分別為 2.2%和 2.3%）、腎功能衰竭（依曲韋林組和安慰劑組分別為 2.0%和 1.2%）和貧血（依曲韋林組和安慰劑組分別為 1.7%和 1.3%）。
在本品治療組中發生率大於或等於 2%的治療中出現的臨床實驗室異常（3 級或 4 級）可見表格“治療中出現的實驗室異常”。其它所有 3 級和/或 4 級藥物不良反應在本品治療組中的發生率小於 1.5%。在本品治療組和安慰劑治療組中，分別有 5.2%和 2.6%的患者因藥物不良反應停止治療。導致患者停止治療的最常見的藥物不良反應為皮疹（治療組和安慰劑組分別為 2.2%和 0%）。
研究期間，皮疹多為輕度至中度，通常為斑疹至斑丘疹或紅斑疹，多數皮疹出現在治療第 2 周，而在治療第 4 周后很少出現。多數皮疹為自限性，患者在繼續接受治療的情況下，通常在 1 至 2 周內恢復正常（見【注意事項】部分）。在 DUET 臨床試驗的治療組中，女性患者的皮疹發生率高於男性患者[9/60 (15.0%) 的女性和 51/539 (9.5%)的男性報告了≥2 級的皮疹；3/60 (5.0%)的女性和 10/539 （1.9%）的男性報告了皮疹導致的
停藥]（見【注意事項】部分）。與沒有 NNRTI-相關性皮疹病史的患者相比，曾經有過NNRTI-相關性皮疹病史的患者使用本品出現相關皮疹的危險性似乎並沒有增加。
表 1 總結了中度或中度以上（≥2 級）並且在本品治療組中發生率≥1%的藥物不良反應。根據系統器官分類（SOC）和頻率列出藥物不良反應。被視為藥物不良反應的實驗室異常列於表 2（見發生率≥2%的治療中出現的 3 級至 4 級實驗室異常）。
表 1：依曲韋林治療成年患者中報告的≥1%中度或者中度以上（≥2 級）的 ADRs
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201527560443.png
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201529110023.png
在接受本品治療的患者中，發生率小於 1%的中度或中度以上（≥2 級）治療中出現的藥物不良反應包括：
− 心臟疾病：心絞痛、心房顫動
− 神經系統疾病：感覺異常、嗜睡、驚厥、感覺減退、暈厥、失憶、注意障礙、
睡眠過度、震顫
− 眼部疾病：視物模糊
− 耳和迷路疾病：眩暈
− 呼吸系統、胸部和縱膈疾病：運動性呼吸困難、支氣管痙攣
− 胃腸道疾病：腹脹、胰腺炎、便秘、口乾、嘔血、乾嘔、口炎
− 皮膚和皮下組織疾病：痒疹、多汗、皮膚乾燥、面部腫脹
− 代謝和營養性疾病：食慾減退、血脂異常
− 全身性疾病和給藥部位疾病：反應遲鈍
− 免疫系統疾病：藥物過敏、免疫重建炎性綜合徵
− 肝膽疾病：肝腫大、細胞溶解性肝炎、肝脂肪變性、肝炎
− 生殖系統和乳房疾病：男性乳腺發育
− 精神疾病：睡眠障礙、夢境異常、意識模糊狀態、定向力障礙、神經緊張不安、
夢魘
在其它臨床試驗中出現的，至少為中度的其它藥物不良反應包括獲得性脂肪營養不良、血管神經性水腫、多形性紅斑和出血性卒中，這些不良反應每種的發生率不超過0.5%。在依曲韋林的臨床試驗過程中，報告的 Stevens-Johnson 綜合徵較為罕見（< 0.1%），
中毒性表皮壞死松解十分罕見（
實驗室異常
在治療組中發生率≥2%的，被視為藥物不良反應的治療中出現的臨床實驗室異常
（3 級或 4 級）可見下表。
表 2：發生率≥2%的治療中出現的 3 級至 4 級實驗室異常
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201536130243.png
脂肪營養不良
在 HIV 感染患者中，抗逆轉錄病毒聯合治療可導致身體脂肪重新分布（脂肪營養不良），包括四肢和面部皮下脂肪丟失、腹腔內和內臟脂肪增加、乳腺增生以及頸背部脂肪蓄積（水牛背）。
免疫重建炎性綜合徵
在開始抗逆轉錄病毒聯合治療時存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能對無症狀或殘留的機會致病菌產生炎症反應（免疫重建炎性綜合徵）。在免疫重建炎性綜合徵的情況下亦有報告諸如毒性瀰漫性甲狀腺腫的自身免疫性疾病（見【注意事項】部分）。
關於特殊人群的附加信息
B肝和/或C肝病毒共感染患者
在 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗的合併後分析中，在B肝和/或C肝病毒共感染患者中（n=139），72 名本品治療組和 67 名安慰劑治療組患者中分別有 9.7%和 6.0%的患者出現 3 級或 4 級 AST 水平升高，分別有 11.1%和 7.5%的患者出現 3 級或 4 級 ALT 水平升高。在B肝和/或C肝病毒共感染患者中，分別有1.4%使用本品的治療組患者和3.0%的安慰劑治療組患者因肝臟或膽道系統疾病停止研究藥物治療。使用本品時必須對慢性肝炎患者進行標準的臨床監測。
依曲韋林上市後觀察到的藥物不良反應
免疫系統疾病
報告了包括嗜酸性粒細胞增多及全身症狀的藥物性皮疹（DRESS）在內的超敏反應，特徵為皮疹、原發性病症和罕見器官功能障礙，包括肝功能衰竭（見【注意事項】部分）。
肌肉骨骼及結締組織疾病
橫紋肌溶解。
根據 1203 名參加 III 期安慰劑對照臨床試驗 DUET-1 和 DUET-2 的既往已接受抗逆轉錄病毒藥物治療的 HIV-1 感染的成人患者中的所有數據，對本品的安全性進行評估，其中有 599 名患者接受依曲韋林（200 mg，一日二次）治療（見【臨床試驗】部分）。在這些臨床試驗中，依曲韋林治療組和安慰劑組患者的中位暴露時間分別為 52.3 和 51.0周。
程度至少為 2 級的最常見的藥物不良反應（ADR）（≥5％）為皮疹（依曲韋林治療組 10.0％和安慰劑治療組 3.5％）、腹瀉（依曲韋林治療組 7.0％和安慰劑治療組11.3％）、高甘油三酯血症（依曲韋林治療組 6.3％和安慰劑組 4.3％）和噁心（依曲韋林治療組 5.2％和安慰劑組 4.8％）（見下表）。
在使用本品治療期間，大部分藥物不良反應為 1 級至 2 級。在本品治療組和安慰劑治療組中，分別有 22.2%和 17.2%的患者報告 3 級或 4 級藥物不良反應。其中最常見的3 級或 4 級藥物不良反應包括高甘油三酯血症（本品組和安慰劑組分別為 4.2%和 2.3%）、高膽固醇血症（本品組和安慰劑組分別為 2.2%和 2.3%）、腎功能衰竭（依曲韋林組和安慰劑組分別為 2.0%和 1.2%）和貧血（依曲韋林組和安慰劑組分別為 1.7%和 1.3%）。
在本品治療組中發生率大於或等於 2%的治療中出現的臨床實驗室異常（3 級或 4 級）可見表格“治療中出現的實驗室異常”。其它所有 3 級和/或 4 級藥物不良反應在本品治療組中的發生率小於 1.5%。在本品治療組和安慰劑治療組中，分別有 5.2%和 2.6%的患者因藥物不良反應停止治療。導致患者停止治療的最常見的藥物不良反應為皮疹（治療組和安慰劑組分別為 2.2%和 0%）。
研究期間，皮疹多為輕度至中度，通常為斑疹至斑丘疹或紅斑疹，多數皮疹出現在治療第 2 周，而在治療第 4 周后很少出現。多數皮疹為自限性，患者在繼續接受治療的情況下，通常在 1 至 2 周內恢復正常（見【注意事項】部分）。在 DUET 臨床試驗的治療組中，女性患者的皮疹發生率高於男性患者[9/60 (15.0%) 的女性和 51/539 (9.5%)的男性報告了≥2 級的皮疹；3/60 (5.0%)的女性和 10/539 （1.9%）的男性報告了皮疹導致的
停藥]（見【注意事項】部分）。與沒有 NNRTI-相關性皮疹病史的患者相比，曾經有過NNRTI-相關性皮疹病史的患者使用本品出現相關皮疹的危險性似乎並沒有增加。
表 1 總結了中度或中度以上（≥2 級）並且在本品治療組中發生率≥1%的藥物不良反應。根據系統器官分類（SOC）和頻率列出藥物不良反應。被視為藥物不良反應的實驗室異常列於表 2（見發生率≥2%的治療中出現的 3 級至 4 級實驗室異常）。
表 1：依曲韋林治療成年患者中報告的≥1%中度或者中度以上（≥2 級）的 ADRs
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201527560443.png
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201529110023.png
在接受本品治療的患者中，發生率小於 1%的中度或中度以上（≥2 級）治療中出現的藥物不良反應包括：
− 心臟疾病：心絞痛、心房顫動
− 神經系統疾病：感覺異常、嗜睡、驚厥、感覺減退、暈厥、失憶、注意障礙、
睡眠過度、震顫
− 眼部疾病：視物模糊
− 耳和迷路疾病：眩暈
− 呼吸系統、胸部和縱膈疾病：運動性呼吸困難、支氣管痙攣
− 胃腸道疾病：腹脹、胰腺炎、便秘、口乾、嘔血、乾嘔、口炎
− 皮膚和皮下組織疾病：痒疹、多汗、皮膚乾燥、面部腫脹
− 代謝和營養性疾病：食慾減退、血脂異常
− 全身性疾病和給藥部位疾病：反應遲鈍
− 免疫系統疾病：藥物過敏、免疫重建炎性綜合徵
− 肝膽疾病：肝腫大、細胞溶解性肝炎、肝脂肪變性、肝炎
− 生殖系統和乳房疾病：男性乳腺發育
− 精神疾病：睡眠障礙、夢境異常、意識模糊狀態、定向力障礙、神經緊張不安、
夢魘
在其它臨床試驗中出現的，至少為中度的其它藥物不良反應包括獲得性脂肪營養不良、血管神經性水腫、多形性紅斑和出血性卒中，這些不良反應每種的發生率不超過0.5%。在依曲韋林的臨床試驗過程中，報告的 Stevens-Johnson 綜合徵較為罕見（< 0.1%），
中毒性表皮壞死松解十分罕見（
實驗室異常
在治療組中發生率≥2%的，被視為藥物不良反應的治療中出現的臨床實驗室異常
（3 級或 4 級）可見下表。
表 2：發生率≥2%的治療中出現的 3 級至 4 級實驗室異常
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511201536130243.png
脂肪營養不良
在 HIV 感染患者中，抗逆轉錄病毒聯合治療可導致身體脂肪重新分布（脂肪營養不良），包括四肢和面部皮下脂肪丟失、腹腔內和內臟脂肪增加、乳腺增生以及頸背部脂肪蓄積（水牛背）。
免疫重建炎性綜合徵
在開始抗逆轉錄病毒聯合治療時存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能對無症狀或殘留的機會致病菌產生炎症反應（免疫重建炎性綜合徵）。在免疫重建炎性綜合徵的情況下亦有報告諸如毒性瀰漫性甲狀腺腫的自身免疫性疾病（見【注意事項】部分）。
關於特殊人群的附加信息
B肝和/或C肝病毒共感染患者
在 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗的合併後分析中，在B肝和/或C肝病毒共感染患者中（n=139），72 名本品治療組和 67 名安慰劑治療組患者中分別有 9.7%和 6.0%的患者出現 3 級或 4 級 AST 水平升高，分別有 11.1%和 7.5%的患者出現 3 級或 4 級 ALT 水平升高。在B肝和/或C肝病毒共感染患者中，分別有1.4%使用本品的治療組患者和3.0%的安慰劑治療組患者因肝臟或膽道系統疾病停止研究藥物治療。使用本品時必須對慢性肝炎患者進行標準的臨床監測。
依曲韋林上市後觀察到的藥物不良反應
免疫系統疾病
報告了包括嗜酸性粒細胞增多及全身症狀的藥物性皮疹（DRESS）在內的超敏反應，特徵為皮疹、原發性病症和罕見器官功能障礙，包括肝功能衰竭（見【注意事項】部分）。
肌肉骨骼及結締組織疾病
橫紋肌溶解。
禁忌
對本品或本品輔料過敏者禁用。
注意事項
必須告知患者，目前的抗逆轉錄病毒治療不能治癒 HIV，並且不能預防 HIV 通過血液或性接觸向他人傳播。仍然需要做好適當的預防措施。
重度皮膚和超敏反應
警告：使用依曲韋林可能出現重度甚至危及生命和致死的皮膚反應；Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死松解罕見（< 0.1%）。也報告了包括嗜酸性粒細胞增多及全身
症狀的藥物性皮疹（DRESS）在內的超敏反應，特徵為皮疹、原發性病症和罕見器官功
能障礙，包括肝功能衰竭。
如果出現重度皮膚反應或者超敏反應的體徵或症狀時（包括，但是不限於重度皮疹或者伴隨發燒、全身不適、疲乏、肌肉或者關節痛、水皰、口腔潰瘍、結膜炎、肝炎、嗜酸性粒細胞增多症的皮疹），應立即停用依曲韋林。應監控臨床狀態，包括監測肝功
能，並進行適當的治療。發生重度皮疹後，若延遲停用依曲韋林，可能引起危及生命的反應。
皮疹
已經報告了使用依曲韋林出現皮疹。皮疹多為輕度至中度，多數皮疹出現在治療第2 周，而在治療第 4 周后很少出現。多數皮疹為自限性，通常在持續治療的 1 至 2 周內恢復正常。女性中皮疹的發生率更高（見【不良反應】部分）。
有合併症的患者
肝臟疾病
在輕度或中度肝功能受損患者中（Child-Pugh A 或 B），不需要對本品進行劑量調整。尚未在重度肝功能受損患者中對本品的藥代動力學進行研究（Child-Pugh C）（見【用法用量】和【藥代動力學】部分）。
腎臟疾病
由於依曲韋林的腎清除率可忽略不計（< 1.2%），因此在腎功能受損患者中不會出現本品的機體總清除率下降。在腎功能受損患者中尚無特殊的注意事項或劑量調整。由於依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此不能通過血液透析或腹膜透析被顯著清除（見【用
法用量】和【藥代動力學】部分）。
脂肪重新分布
在 HIV 感染患者中，抗逆轉錄病毒聯合治療（CART）可導致身體脂肪重新分布（脂肪營養不良）。這些事件的遠期影響未知。尚未完全了解其作用機制。研究者推測，內臟脂肪過多症與蛋白酶抑制劑相關，而脂肪萎縮與核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）相
關。個體因素，例如老年以及藥物相關因素，例如長期抗逆轉錄病毒治療和相關的代謝紊亂可增加脂肪營養不良的風險。
臨床檢查必須包括對脂肪重新分布的體徵進行評估。
免疫重建炎性綜合徵
在開始抗逆轉錄病毒聯合治療時存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能對無症狀或殘留的機會致病菌產生炎症反應，並導致嚴重的臨床疾病，或導致症狀加重。這類反應通常在開始抗逆轉錄病毒聯合治療後前幾周或前幾個月內出現。相關的例子包括巨細胞病毒性視網膜炎、全身和/或局部分支桿菌感染以及金羅維氏肺孢子蟲性肺炎。必要時，必須對任何炎症症狀進行評估並採取治療。亦有報告在免疫重建中發生了諸如毒性瀰漫性甲狀腺腫的自身免疫性疾病；然而其發生的時間更加多變，可在治療開始數月
後發生（見【不良反應】部分）。
與其他藥品的相互作用
見【藥物相互作用】。
請置於兒童不易拿到處。
重度皮膚和超敏反應
警告：使用依曲韋林可能出現重度甚至危及生命和致死的皮膚反應；Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死松解罕見（< 0.1%）。也報告了包括嗜酸性粒細胞增多及全身
症狀的藥物性皮疹（DRESS）在內的超敏反應，特徵為皮疹、原發性病症和罕見器官功
能障礙，包括肝功能衰竭。
如果出現重度皮膚反應或者超敏反應的體徵或症狀時（包括，但是不限於重度皮疹或者伴隨發燒、全身不適、疲乏、肌肉或者關節痛、水皰、口腔潰瘍、結膜炎、肝炎、嗜酸性粒細胞增多症的皮疹），應立即停用依曲韋林。應監控臨床狀態，包括監測肝功
能，並進行適當的治療。發生重度皮疹後，若延遲停用依曲韋林，可能引起危及生命的反應。
皮疹
已經報告了使用依曲韋林出現皮疹。皮疹多為輕度至中度，多數皮疹出現在治療第2 周，而在治療第 4 周后很少出現。多數皮疹為自限性，通常在持續治療的 1 至 2 周內恢復正常。女性中皮疹的發生率更高（見【不良反應】部分）。
有合併症的患者
肝臟疾病
在輕度或中度肝功能受損患者中（Child-Pugh A 或 B），不需要對本品進行劑量調整。尚未在重度肝功能受損患者中對本品的藥代動力學進行研究（Child-Pugh C）（見【用法用量】和【藥代動力學】部分）。
腎臟疾病
由於依曲韋林的腎清除率可忽略不計（< 1.2%），因此在腎功能受損患者中不會出現本品的機體總清除率下降。在腎功能受損患者中尚無特殊的注意事項或劑量調整。由於依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此不能通過血液透析或腹膜透析被顯著清除（見【用
法用量】和【藥代動力學】部分）。
脂肪重新分布
在 HIV 感染患者中，抗逆轉錄病毒聯合治療（CART）可導致身體脂肪重新分布（脂肪營養不良）。這些事件的遠期影響未知。尚未完全了解其作用機制。研究者推測，內臟脂肪過多症與蛋白酶抑制劑相關，而脂肪萎縮與核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）相
關。個體因素，例如老年以及藥物相關因素，例如長期抗逆轉錄病毒治療和相關的代謝紊亂可增加脂肪營養不良的風險。
臨床檢查必須包括對脂肪重新分布的體徵進行評估。
免疫重建炎性綜合徵
在開始抗逆轉錄病毒聯合治療時存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能對無症狀或殘留的機會致病菌產生炎症反應，並導致嚴重的臨床疾病，或導致症狀加重。這類反應通常在開始抗逆轉錄病毒聯合治療後前幾周或前幾個月內出現。相關的例子包括巨細胞病毒性視網膜炎、全身和/或局部分支桿菌感染以及金羅維氏肺孢子蟲性肺炎。必要時，必須對任何炎症症狀進行評估並採取治療。亦有報告在免疫重建中發生了諸如毒性瀰漫性甲狀腺腫的自身免疫性疾病；然而其發生的時間更加多變，可在治療開始數月
後發生（見【不良反應】部分）。
與其他藥品的相互作用
見【藥物相互作用】。
請置於兒童不易拿到處。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
研究者尚未在孕婦中對依曲韋林進行適當和充分對照的臨床研究。在動物研究中，沒有證據證明依曲韋林存在發育毒性或對生殖功能和生育力有影響（見【藥理毒理】部分）。
只有當患者的潛在收益超過潛在風險時，才可在妊娠期接受本品的治療。
哺乳期
依曲韋林是否經人類乳汁排泄尚且未知。由於乳兒存在 HIV 感染以及不良事件的風險，因此接受本品治療的母親不得哺乳。
生育能力
尚無依曲韋林影響人生育能力的試驗數據。依曲韋林治療對鼠的交配和生育能力無任何影響（見【藥理毒理】部分）。
研究者尚未在孕婦中對依曲韋林進行適當和充分對照的臨床研究。在動物研究中，沒有證據證明依曲韋林存在發育毒性或對生殖功能和生育力有影響（見【藥理毒理】部分）。
只有當患者的潛在收益超過潛在風險時，才可在妊娠期接受本品的治療。
哺乳期
依曲韋林是否經人類乳汁排泄尚且未知。由於乳兒存在 HIV 感染以及不良事件的風險，因此接受本品治療的母親不得哺乳。
生育能力
尚無依曲韋林影響人生育能力的試驗數據。依曲韋林治療對鼠的交配和生育能力無任何影響（見【藥理毒理】部分）。
兒童用藥
兒童（小於 12 歲）和青少年（12 至 17 歲）：不建議在兒童和青少年中使用本品。
本品對該患者人群的安全性和有效性的數據有限。
本品對該患者人群的安全性和有效性的數據有限。
老年用藥
本品在老年人群中的信息有限。不能確認他們用藥後的效應是否不同於更年輕的受試者。據目前的臨床數據，還沒有發現老人和年輕的受試者之間在療效上有何差別。總之，因為老年人肝、腎或者心臟功能下降，同時合併疾病或者合併其他藥物治療的幾率較高，對於老年患者的劑量選擇應當加以留意。
在 III 期臨床試驗中，共有 6 名年齡在 65 歲或以上的患者和 53 名年齡在 56~64 歲的患者接受了本品治療。在年齡大於 55 歲的患者中，不良事件的類型和發生率與年輕患者相似（見【用法用量】和【藥代動力學】部分）。
在 III 期臨床試驗中，共有 6 名年齡在 65 歲或以上的患者和 53 名年齡在 56~64 歲的患者接受了本品治療。在年齡大於 55 歲的患者中，不良事件的類型和發生率與年輕患者相似（見【用法用量】和【藥代動力學】部分）。
藥物相互作用
影響依曲韋林暴露水平的藥品
依曲韋林通過細胞色素 P450（CYP）3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 進行代謝，之後通過二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉移酶（UDPGT）進行葡萄苷酸化。可誘導 CYP3A4、CYP2C9 或 CYP2C19 的藥品可增加依曲韋林的清除作用，從而降低依曲韋林的血漿濃
度。如果聯合使用本品和可抑制 CYP3A4、CYP2C9 或 CYP2C19 的藥品，則會降低依曲韋林的清除作用，並增加依曲韋林的血漿濃度。
受依曲韋林影響的藥品
依曲韋林是 CYP3A4 的弱誘導劑。聯合使用本品與主要經 CYP3A4 代謝的藥品可導致此類藥品的血漿濃度下降，從而降低或縮短它們的治療效果。依曲韋林是 CYP2C9和 CYP2C19 的弱抑制劑。依曲韋林還是 P-糖蛋白的弱抑制劑，但不是其底物。聯合使
用本品與主要經 CYP2C9 或 CYP2C19 代謝或經 P-糖蛋白轉運的藥品可導致此類藥品的血漿濃度升高，從而增加或延長它們的治療效果或不良事件。
依曲韋林與抗逆轉錄病毒藥物和非抗逆轉錄病毒藥物之間已知和理論的藥物相互
作用列於表 3。
相互作用表*
依曲韋林與聯合使用的藥品之間的相互作用列於表 3（“↑”表示升高，“↓”表示下降，“↔”表示無變化，“ND”表示未進行，“q.d.”表示每日一次，“q.a.m.”表示每日早晨一次和“b.i.d.”表示一日二次）。
表 3：藥物相互作用- 依曲韋林與抗逆轉錄病毒藥物聯合使用
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依曲韋林通過細胞色素 P450（CYP）3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 進行代謝，之後通過二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉移酶（UDPGT）進行葡萄苷酸化。可誘導 CYP3A4、CYP2C9 或 CYP2C19 的藥品可增加依曲韋林的清除作用，從而降低依曲韋林的血漿濃
度。如果聯合使用本品和可抑制 CYP3A4、CYP2C9 或 CYP2C19 的藥品，則會降低依曲韋林的清除作用，並增加依曲韋林的血漿濃度。
受依曲韋林影響的藥品
依曲韋林是 CYP3A4 的弱誘導劑。聯合使用本品與主要經 CYP3A4 代謝的藥品可導致此類藥品的血漿濃度下降，從而降低或縮短它們的治療效果。依曲韋林是 CYP2C9和 CYP2C19 的弱抑制劑。依曲韋林還是 P-糖蛋白的弱抑制劑，但不是其底物。聯合使
用本品與主要經 CYP2C9 或 CYP2C19 代謝或經 P-糖蛋白轉運的藥品可導致此類藥品的血漿濃度升高，從而增加或延長它們的治療效果或不良事件。
依曲韋林與抗逆轉錄病毒藥物和非抗逆轉錄病毒藥物之間已知和理論的藥物相互
作用列於表 3。
相互作用表*
依曲韋林與聯合使用的藥品之間的相互作用列於表 3（“↑”表示升高，“↓”表示下降，“↔”表示無變化，“ND”表示未進行，“q.d.”表示每日一次，“q.a.m.”表示每日早晨一次和“b.i.d.”表示一日二次）。
表 3：藥物相互作用- 依曲韋林與抗逆轉錄病毒藥物聯合使用
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藥物過量
沒有針對過量使用依曲韋林的特異性解毒藥。依曲韋林藥物過量的人體經驗有限。
對過量使用依曲韋林的治療包括一般的支持性措施，包括監測生命體徵和觀察患者的臨床狀況。如果有相關指征，可通過催吐或洗胃法清除未被吸收的活性成份。也可使用活性炭清除未被吸收的活性成份。由於依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此透析不可能顯
著清除活性成份。
對過量使用依曲韋林的治療包括一般的支持性措施，包括監測生命體徵和觀察患者的臨床狀況。如果有相關指征，可通過催吐或洗胃法清除未被吸收的活性成份。也可使用活性炭清除未被吸收的活性成份。由於依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此透析不可能顯
著清除活性成份。
臨床試驗
既往已接受治療的患者
依曲韋林的臨床療效來源於兩個進行中的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗
即 TMC125-C206 和 TMC125-C216（DUET-1 和 DUET-2）中 48 周數據的分析結果。這兩個試驗在設計上相同，下面是兩個試驗數據匯集後的分析結果。
合格的受試者是有過治療經歷的 HIV-1-感染的患者，血漿 HIV-1RNA>5000 拷貝/mL，同時至少有 8 周穩定的抗逆轉錄病毒用藥背景且受試者通過篩檢或通過先前的基因型分析有 1 個或者多個 NNRTI 耐藥相關突變，而且在篩檢時具有 3 個或者更多主要
PI 突變，如下：D30N、V32I、L33F、M46I/L、I47A/V、G48V、I50L/V、V82A/F/L/S/T、I84V、N88S 或者 L90M。隨機化是通過在 BR 中有目的地使用恩夫韋肽（ENF），先前使用達蘆那韋/利托那韋（DRV/rtv），以及篩檢病毒載量實現。分析中包含了 612 名參
加 DUET-1 臨床試驗的患者以及 591 名參加 DUET-2 臨床試驗的患者，這些患者完成了為期 48 周的治療，或提前停藥。
在研究第 48 周，對接受依曲韋林（200 mg，一日二次）加背景治療和安慰劑加背景治療的患者的病毒學應答率進行評估和比較。背景治療包括達蘆那韋/利托那韋600/100 mg，一日二次以及至少 2 種研究者選擇的其它抗逆轉錄病毒藥物（核苷類或核
苷酸類逆轉錄酶抑制劑加或不加恩夫韋肽）。在依曲韋林治療組和安慰劑治療組中，分別有 45.6%和 46.9%的患者在背景抗逆轉錄病毒治療中使用恩夫韋肽。
在依曲韋林治療組中，25.5%的患者首次使用恩夫韋肽（從頭開始），而安慰劑組為 26.5%。在依曲韋林治療組和安慰劑治療組中，分別有 20.0%和 20.4%的患者為再次使用恩夫韋肽。病毒學應答定義為已確證的病毒載量不可檢出（< 50 HIV-1 RNA 拷貝
/mL）。
表 4 顯示了合併後的 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗中，依曲韋林治療組和安慰劑治療組患者在研究第 48 周的有效性結果。
表 4：DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗的合併後數據
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由於治療組和恩夫韋肽之間存在顯著的互動作用，因此在 2 個恩夫韋肽分層（再次使用或未使用恩夫韋肽的患者與從頭開始使用恩夫韋肽的患者）中進行主要分析。臨床試驗 DUET-1 和 DUET-2 第 48 周的合併分析的結果證實，不管是否為從頭開始使用恩
夫韋肽，依曲韋林組優於安慰劑組。在再次使用或未使用恩夫韋肽的患者人群中< 50 HIV-1 RNA 拷貝/mL 的患者比例，依曲韋林組為 57.0％，安慰劑組為 33.0％（差異24.0％，p < 0.0001）。在從頭開始使用恩夫韋肽的患者中，依曲韋林組中 71.2％的患者
達到< 50 HIV-1 RNA，相比安慰劑組為 58.5％的患者（差異 12.7％，p=0.0199）。
第 48 周時，與安慰劑組相比（59 例患者，9.8％），依曲韋林組中（35 例患者，5.8％）達到臨床終點（AIDS 確定的疾病或者死亡）的患者數量顯著少一些。
患者報告的結果
在合併後的 DUET 臨床試驗中，治療第 48 周時，依曲韋林治療組患者的 FAHI 調查問卷的身體健康分量表相對基線水平獲得了統計學顯著的改善（人類免疫缺陷病毒感染的功能評價）。在依曲韋林治療組中，改善程度顯著大於安慰劑治療組患者。對於功
能和整體健康分量表，未發現統計學差異。
基線基因型/表現型和病毒治療結果分析
在 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗中，如果基線存在以下 3 種或更多的突變：V90I、A98G、L100I、K101E、K101P、V106I、V179D、V179F、Y181C、Y181I、Y181V、G190A 和 G190S（依曲韋林 RAMs），則對依曲韋林治療的病毒學應答下降（見表 5）。在存在其它非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關的突變時，發生這些個別突變。V179F始終伴隨 Y181C。
表 5：在合併後的 DUET 臨床研究的不包括非 VF 人群中，不同基線依曲韋林耐藥相關的突變數下第 48 周時 HIV-1 RNA 水平小於 50 拷貝/mL 的患者比例
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在 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗中，K103N 是基線時最常見的非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關的突變，但研究發現它不是對依曲韋林耐藥的相關突變。在依曲韋林治療
組中這種突變不會影響治療反應。
患者的基線依曲韋林表型（敏感性相對參考水平的變化）是病毒學結果的預測因子。
表 6 顯示了不同基線依曲韋林表型下的應答率。這些基線表型組以 DUET-1 和 DUET-2臨床試驗中選擇的患者人群為依據，並不代表依曲韋林的臨床敏感性分界點。在既往已接受治療的患者中，這些數據可為臨床醫師提供信息，從而根據治療前對依曲韋林的敏感性評估病毒學應答的可能性。
表 6：不同基線依曲韋林表型時對依曲韋林的應答：合併後的 DUET 研究-不包括非病毒學失敗人群-“再次使用或未使用恩夫韋肽的”患者
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依曲韋林的臨床療效來源於兩個進行中的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗
即 TMC125-C206 和 TMC125-C216（DUET-1 和 DUET-2）中 48 周數據的分析結果。這兩個試驗在設計上相同，下面是兩個試驗數據匯集後的分析結果。
合格的受試者是有過治療經歷的 HIV-1-感染的患者，血漿 HIV-1RNA>5000 拷貝/mL，同時至少有 8 周穩定的抗逆轉錄病毒用藥背景且受試者通過篩檢或通過先前的基因型分析有 1 個或者多個 NNRTI 耐藥相關突變，而且在篩檢時具有 3 個或者更多主要
PI 突變，如下：D30N、V32I、L33F、M46I/L、I47A/V、G48V、I50L/V、V82A/F/L/S/T、I84V、N88S 或者 L90M。隨機化是通過在 BR 中有目的地使用恩夫韋肽（ENF），先前使用達蘆那韋/利托那韋（DRV/rtv），以及篩檢病毒載量實現。分析中包含了 612 名參
加 DUET-1 臨床試驗的患者以及 591 名參加 DUET-2 臨床試驗的患者，這些患者完成了為期 48 周的治療，或提前停藥。
在研究第 48 周，對接受依曲韋林（200 mg，一日二次）加背景治療和安慰劑加背景治療的患者的病毒學應答率進行評估和比較。背景治療包括達蘆那韋/利托那韋600/100 mg，一日二次以及至少 2 種研究者選擇的其它抗逆轉錄病毒藥物（核苷類或核
苷酸類逆轉錄酶抑制劑加或不加恩夫韋肽）。在依曲韋林治療組和安慰劑治療組中，分別有 45.6%和 46.9%的患者在背景抗逆轉錄病毒治療中使用恩夫韋肽。
在依曲韋林治療組中，25.5%的患者首次使用恩夫韋肽（從頭開始），而安慰劑組為 26.5%。在依曲韋林治療組和安慰劑治療組中，分別有 20.0%和 20.4%的患者為再次使用恩夫韋肽。病毒學應答定義為已確證的病毒載量不可檢出（< 50 HIV-1 RNA 拷貝
/mL）。
表 4 顯示了合併後的 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗中，依曲韋林治療組和安慰劑治療組患者在研究第 48 周的有效性結果。
表 4：DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗的合併後數據
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由於治療組和恩夫韋肽之間存在顯著的互動作用，因此在 2 個恩夫韋肽分層（再次使用或未使用恩夫韋肽的患者與從頭開始使用恩夫韋肽的患者）中進行主要分析。臨床試驗 DUET-1 和 DUET-2 第 48 周的合併分析的結果證實，不管是否為從頭開始使用恩
夫韋肽，依曲韋林組優於安慰劑組。在再次使用或未使用恩夫韋肽的患者人群中< 50 HIV-1 RNA 拷貝/mL 的患者比例，依曲韋林組為 57.0％，安慰劑組為 33.0％（差異24.0％，p < 0.0001）。在從頭開始使用恩夫韋肽的患者中，依曲韋林組中 71.2％的患者
達到< 50 HIV-1 RNA，相比安慰劑組為 58.5％的患者（差異 12.7％，p=0.0199）。
第 48 周時，與安慰劑組相比（59 例患者，9.8％），依曲韋林組中（35 例患者，5.8％）達到臨床終點（AIDS 確定的疾病或者死亡）的患者數量顯著少一些。
患者報告的結果
在合併後的 DUET 臨床試驗中，治療第 48 周時，依曲韋林治療組患者的 FAHI 調查問卷的身體健康分量表相對基線水平獲得了統計學顯著的改善（人類免疫缺陷病毒感染的功能評價）。在依曲韋林治療組中，改善程度顯著大於安慰劑治療組患者。對於功
能和整體健康分量表，未發現統計學差異。
基線基因型/表現型和病毒治療結果分析
在 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗中，如果基線存在以下 3 種或更多的突變：V90I、A98G、L100I、K101E、K101P、V106I、V179D、V179F、Y181C、Y181I、Y181V、G190A 和 G190S（依曲韋林 RAMs），則對依曲韋林治療的病毒學應答下降（見表 5）。在存在其它非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關的突變時，發生這些個別突變。V179F始終伴隨 Y181C。
表 5：在合併後的 DUET 臨床研究的不包括非 VF 人群中，不同基線依曲韋林耐藥相關的突變數下第 48 周時 HIV-1 RNA 水平小於 50 拷貝/mL 的患者比例
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在 DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗中，K103N 是基線時最常見的非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關的突變，但研究發現它不是對依曲韋林耐藥的相關突變。在依曲韋林治療
組中這種突變不會影響治療反應。
患者的基線依曲韋林表型（敏感性相對參考水平的變化）是病毒學結果的預測因子。
表 6 顯示了不同基線依曲韋林表型下的應答率。這些基線表型組以 DUET-1 和 DUET-2臨床試驗中選擇的患者人群為依據，並不代表依曲韋林的臨床敏感性分界點。在既往已接受治療的患者中，這些數據可為臨床醫師提供信息，從而根據治療前對依曲韋林的敏感性評估病毒學應答的可能性。
表 6：不同基線依曲韋林表型時對依曲韋林的應答：合併後的 DUET 研究-不包括非病毒學失敗人群-“再次使用或未使用恩夫韋肽的”患者
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藥理毒理
藥理作用
藥物治療學分組和 ATC 編碼
藥物治療學分組：NNRTI（非核苷類逆轉錄酶抑制劑），ATC 編碼：尚未指定。
作用機制
依曲韋林是一類 I 型人免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷類逆轉錄酶抑制劑。依曲韋林能夠直接結合逆轉錄酶（RT），並導致酶催化位點斷裂，從而阻斷 RNA 依賴性和DNA 依賴性 DNA 聚合酶活性。依曲韋林至少能通過 2 種不同的空間構象模式與逆轉錄酶發生結合。在特定的一種結合模式中，依曲韋林具有的扭轉撓性可適應逆轉錄酶不同的構象型，而依曲韋林的緻密性可確保它在與逆轉錄酶結合後再進行顯著的復位和再定向（翻譯和旋轉）。依曲韋林不會抑制人類 DNA 聚合酶 α、β 和 γ 的活性。
體外抗病毒活性
對急性感染實驗室病毒株或臨床分離的野生型HIV-1 的T細胞系、人外周血單核細胞以及人單核細胞/巨噬細胞進行研究發現，依曲韋林具有很好的抗病毒活性，其中位EC50值波動在 0.9 至 5.5 nM之間（相當於 0.4 至 2.4 ng/mL）。
體外研究證明，依曲韋林對於一系列M組HIV-1（亞型A、B、C、D、E、F、G）以及O組主要病毒株具有抗病毒活性，EC50值為 0.7 至 21.7 nM。這些EC50值低於 50%細胞毒性濃度（15 至> 100 μM）。
存在人血清時，依曲韋林對於HIV-1 的EC50值增加，中位係數為 5.8。
依曲韋林與任何接受研究的抗逆轉錄病毒藥物不存在拮抗作用。依曲韋林與蛋白酶抑制劑安潑那韋、阿扎那韋、達蘆那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、替拉那韋和沙奎那韋；核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑扎西他濱、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋和替諾福韋；非核苷類逆轉錄酶抑制劑依法韋侖、地拉夫定和奈韋拉平；
融合抑制劑恩夫韋肽聯合使用時，具有累加的抗病毒活性。依曲韋林與核苷類逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱、拉米夫定和齊多夫定聯合使用時，具有累加和協同的抗病毒活性。
耐藥性
在 65 株HIV-1 病毒中，均發生逆轉錄酶位點上一個胺基酸置換導致的非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥突變，包括最常見的K103N和Y181C，而依曲韋林對其中的 56 個病毒株有強大的抗病毒活性。對細胞系研究發現，對依曲韋林耐藥性最高的胺基酸置換髮生在Y181I（EC50值倍數增為 13 倍）和Y181V（EC50值增為 17 倍）。在細胞系中，依曲韋林對於 24 株多處發生胺基酸置換而導致核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑耐藥相關的HIV-1 病毒株的抗病毒活性與野生型HIV-1 相似。
在高和低病毒接種物中，從不同來源和亞型的野生型 HIV-1 以及對非核苷類逆轉酶抑制劑耐藥的 HIV-1 中體外選擇對依曲韋林耐藥的病毒株。在高病毒接種物中，在依曲韋林濃度為 40 nM 或 200 nM 時，野生型 HIV-1 產生耐藥病毒株出現延遲或未能產生耐藥病毒株。在攜帶非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥的單突變 K103N 和 Y181C 的 HIV-1病毒株中，觀察結果相同。不考慮試驗設計和原始 HIV-1 病毒株，病毒對依曲韋林產生耐藥通常需要逆轉錄酶位點發生多重突變，其中以下突變最為常見：L100I、E138K、E138G、V179I、Y181C 和 M230I。
在 III 期臨床試驗 DUET-1 和 DUET-2 中，在依曲韋林治療後病毒學失敗的患者中最常見的突變發生在 V179F、V179I、Y181C 和 Y181I，它們通常發生在其它多重非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關的突變（RAM）背景下。在所有 HIV-1 感染患者參加的
關於依曲韋林的臨床試驗中，以下突變最為常見：L100I、E138G、V179F、V179I、Y181C和 H221Y。
交叉耐藥性
在體外研究中，65 個含有非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關突變的HIV-1 突變株中，3 個突變株對於依曲韋林和依法韋侖產生有限的交叉耐藥。在其它突變株中，導致依曲韋林和依法韋侖敏感性降低的胺基酸位點各不相同。在 6171 種對地拉夫定、依法韋侖和/或奈韋拉平耐藥的臨床病毒株中，依曲韋林對於 83%的病毒株的EC50值小於 10nM。在依曲韋林療法治療後發生病毒學失敗的患者中，不建議使用地拉夫定、依法韋侖或奈韋拉平治療。
毒理研究
臨床前安全性數據
研究者已在小鼠、大鼠、家兔和犬中對依曲韋林進行了動物毒理學研究。在小鼠中，依曲韋林的關鍵靶器官為肝臟和凝血系統。僅在雄性小鼠中觀察到出血性心肌病，並且是維生素 K 途徑介導的重度凝血障礙的繼發表現。這一結果被認為與人類無相關性。在大鼠中，依曲韋林關鍵靶器官包括肝臟、甲狀腺和凝血系統。依曲韋林在小鼠中的暴露水平與人體暴露水平相等，在大鼠中，依曲韋林的暴露水平低於推薦劑量下的臨床暴露水平。在犬中，當暴露水平約為推薦劑量（200mg，一日二次）下人體暴露水平的 8 倍時，可出現肝臟和膽囊改變。
在大鼠中進行的研究中，當本品劑量為 500mg/kg/日，並且暴露水平等於臨床推薦劑量下的人體暴露水平時，動物的交配或生育力不受影響。在大鼠（1000mg/kg）和家兔（375mg/kg）中，當依曲韋林的暴露水平等於臨床推薦劑量下的人體暴露水平時，沒有致畸性。在大鼠中進行的產前和產後發育評估中，劑量為 500mg/kg，並且暴露水平等於推薦臨床劑量下人體暴露水平的依曲韋林對於幼仔在哺乳期或斷乳後的發育沒有影響。小鼠和大鼠管飼給藥達到 104 周評價了依曲韋林的致癌性。小鼠每日給藥劑量為50、200 和 400mg/kg 以及大鼠劑量達到 70、200 和 600mg/kg。依曲韋林在大鼠和雄性小鼠中無致癌性。雌性小鼠中觀察到肝細胞腺瘤和癌的發生率增加。給予小鼠或者大鼠依曲韋林沒有引起其他任何良性或者惡性腫瘤的發生率統計學上顯著性增加。雌性小鼠中檢測的肝細胞學發現認為是嚙齒類動物特有的，與肝酶誘導相關，且與人類的相關性
有限。在檢驗的最高劑量時，依曲韋林的全身暴露（根據 AUC）是人類中推薦治療劑量時（200mg，一日二次）檢測結果的 0.6 倍（小鼠）和 0.2~0.7 倍（大鼠）。
在體外 Ames 回復突變分析、人淋巴細胞的體外染色體畸變分析以及小鼠淋巴瘤的體外染色體誘裂性分析中，無論是否存在代謝活化系統，依曲韋林的試驗結果均為陰性。
在小鼠的體內微核試驗中，依曲韋林不會誘導染色體損傷。
藥物治療學分組和 ATC 編碼
藥物治療學分組：NNRTI（非核苷類逆轉錄酶抑制劑），ATC 編碼：尚未指定。
作用機制
依曲韋林是一類 I 型人免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷類逆轉錄酶抑制劑。依曲韋林能夠直接結合逆轉錄酶（RT），並導致酶催化位點斷裂，從而阻斷 RNA 依賴性和DNA 依賴性 DNA 聚合酶活性。依曲韋林至少能通過 2 種不同的空間構象模式與逆轉錄酶發生結合。在特定的一種結合模式中，依曲韋林具有的扭轉撓性可適應逆轉錄酶不同的構象型，而依曲韋林的緻密性可確保它在與逆轉錄酶結合後再進行顯著的復位和再定向（翻譯和旋轉）。依曲韋林不會抑制人類 DNA 聚合酶 α、β 和 γ 的活性。
體外抗病毒活性
對急性感染實驗室病毒株或臨床分離的野生型HIV-1 的T細胞系、人外周血單核細胞以及人單核細胞/巨噬細胞進行研究發現，依曲韋林具有很好的抗病毒活性，其中位EC50值波動在 0.9 至 5.5 nM之間（相當於 0.4 至 2.4 ng/mL）。
體外研究證明，依曲韋林對於一系列M組HIV-1（亞型A、B、C、D、E、F、G）以及O組主要病毒株具有抗病毒活性，EC50值為 0.7 至 21.7 nM。這些EC50值低於 50%細胞毒性濃度（15 至> 100 μM）。
存在人血清時，依曲韋林對於HIV-1 的EC50值增加，中位係數為 5.8。
依曲韋林與任何接受研究的抗逆轉錄病毒藥物不存在拮抗作用。依曲韋林與蛋白酶抑制劑安潑那韋、阿扎那韋、達蘆那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、替拉那韋和沙奎那韋；核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑扎西他濱、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋和替諾福韋；非核苷類逆轉錄酶抑制劑依法韋侖、地拉夫定和奈韋拉平；
融合抑制劑恩夫韋肽聯合使用時，具有累加的抗病毒活性。依曲韋林與核苷類逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱、拉米夫定和齊多夫定聯合使用時，具有累加和協同的抗病毒活性。
耐藥性
在 65 株HIV-1 病毒中，均發生逆轉錄酶位點上一個胺基酸置換導致的非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥突變，包括最常見的K103N和Y181C，而依曲韋林對其中的 56 個病毒株有強大的抗病毒活性。對細胞系研究發現，對依曲韋林耐藥性最高的胺基酸置換髮生在Y181I（EC50值倍數增為 13 倍）和Y181V（EC50值增為 17 倍）。在細胞系中，依曲韋林對於 24 株多處發生胺基酸置換而導致核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑耐藥相關的HIV-1 病毒株的抗病毒活性與野生型HIV-1 相似。
在高和低病毒接種物中，從不同來源和亞型的野生型 HIV-1 以及對非核苷類逆轉酶抑制劑耐藥的 HIV-1 中體外選擇對依曲韋林耐藥的病毒株。在高病毒接種物中，在依曲韋林濃度為 40 nM 或 200 nM 時，野生型 HIV-1 產生耐藥病毒株出現延遲或未能產生耐藥病毒株。在攜帶非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥的單突變 K103N 和 Y181C 的 HIV-1病毒株中，觀察結果相同。不考慮試驗設計和原始 HIV-1 病毒株，病毒對依曲韋林產生耐藥通常需要逆轉錄酶位點發生多重突變，其中以下突變最為常見：L100I、E138K、E138G、V179I、Y181C 和 M230I。
在 III 期臨床試驗 DUET-1 和 DUET-2 中，在依曲韋林治療後病毒學失敗的患者中最常見的突變發生在 V179F、V179I、Y181C 和 Y181I，它們通常發生在其它多重非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關的突變（RAM）背景下。在所有 HIV-1 感染患者參加的
關於依曲韋林的臨床試驗中，以下突變最為常見：L100I、E138G、V179F、V179I、Y181C和 H221Y。
交叉耐藥性
在體外研究中，65 個含有非核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥相關突變的HIV-1 突變株中，3 個突變株對於依曲韋林和依法韋侖產生有限的交叉耐藥。在其它突變株中，導致依曲韋林和依法韋侖敏感性降低的胺基酸位點各不相同。在 6171 種對地拉夫定、依法韋侖和/或奈韋拉平耐藥的臨床病毒株中，依曲韋林對於 83%的病毒株的EC50值小於 10nM。在依曲韋林療法治療後發生病毒學失敗的患者中，不建議使用地拉夫定、依法韋侖或奈韋拉平治療。
毒理研究
臨床前安全性數據
研究者已在小鼠、大鼠、家兔和犬中對依曲韋林進行了動物毒理學研究。在小鼠中，依曲韋林的關鍵靶器官為肝臟和凝血系統。僅在雄性小鼠中觀察到出血性心肌病，並且是維生素 K 途徑介導的重度凝血障礙的繼發表現。這一結果被認為與人類無相關性。在大鼠中，依曲韋林關鍵靶器官包括肝臟、甲狀腺和凝血系統。依曲韋林在小鼠中的暴露水平與人體暴露水平相等，在大鼠中，依曲韋林的暴露水平低於推薦劑量下的臨床暴露水平。在犬中，當暴露水平約為推薦劑量（200mg，一日二次）下人體暴露水平的 8 倍時，可出現肝臟和膽囊改變。
在大鼠中進行的研究中，當本品劑量為 500mg/kg/日，並且暴露水平等於臨床推薦劑量下的人體暴露水平時，動物的交配或生育力不受影響。在大鼠（1000mg/kg）和家兔（375mg/kg）中，當依曲韋林的暴露水平等於臨床推薦劑量下的人體暴露水平時，沒有致畸性。在大鼠中進行的產前和產後發育評估中，劑量為 500mg/kg，並且暴露水平等於推薦臨床劑量下人體暴露水平的依曲韋林對於幼仔在哺乳期或斷乳後的發育沒有影響。小鼠和大鼠管飼給藥達到 104 周評價了依曲韋林的致癌性。小鼠每日給藥劑量為50、200 和 400mg/kg 以及大鼠劑量達到 70、200 和 600mg/kg。依曲韋林在大鼠和雄性小鼠中無致癌性。雌性小鼠中觀察到肝細胞腺瘤和癌的發生率增加。給予小鼠或者大鼠依曲韋林沒有引起其他任何良性或者惡性腫瘤的發生率統計學上顯著性增加。雌性小鼠中檢測的肝細胞學發現認為是嚙齒類動物特有的，與肝酶誘導相關，且與人類的相關性
有限。在檢驗的最高劑量時，依曲韋林的全身暴露（根據 AUC）是人類中推薦治療劑量時（200mg，一日二次）檢測結果的 0.6 倍（小鼠）和 0.2~0.7 倍（大鼠）。
在體外 Ames 回復突變分析、人淋巴細胞的體外染色體畸變分析以及小鼠淋巴瘤的體外染色體誘裂性分析中，無論是否存在代謝活化系統，依曲韋林的試驗結果均為陰性。
在小鼠的體內微核試驗中，依曲韋林不會誘導染色體損傷。
藥代動力學
研究者在健康成人受試者和既往已接受治療的 HIV-1 感染的成人患者中對依曲韋林的藥代動力學性質進行了評估。在 HIV-1 感染患者中，依曲韋林的暴露水平略低於健康受試者。
吸收
依曲韋林無靜脈用製劑，因此，依曲韋林的絕對生物利用度未知。餐後口服依曲韋林後，通常在 4 小時內達到最大血漿濃度。在健康成人受試者中，依曲韋林的吸收作用不受口服雷尼替丁或奧美拉唑的影響，已知後兩種藥物均可增加胃 pH 值。
食物對於吸收的影響
攝入標準的正常熱卡膳食（561kcal）或高脂高熱卡膳食（1160kcal）後服用依曲韋林後的暴露水平相似。與攝入標準的正常熱卡膳食後服藥相比，在攝入標準的正常熱卡膳食前服用（17%）、攝入新月形麵包後服用（20%）或空腹狀態下（51%）服用依曲
韋林後的暴露水平下降。因此，為了達到最佳的暴露水平，必須在餐後服用依曲韋林。
分布
在體外，依曲韋林與血漿蛋白的結合率約為 99.9%，主要與白蛋白（99.6%）和 α1-酸性糖蛋白（97.66%至 99.02%）結合。研究者尚未在人類中對依曲韋林在血漿之外的隔室（例如腦脊液、胃腸道分泌物）中的分布進行評估。
代謝
在人肝臟微粒體（HLM）中進行的體外試驗表明，依曲韋林主要通過肝臟細胞色素CYP450（CYP3A）系統進行氧化代謝，也通過 CYP2C 家族進行代謝，但程度較低，之後進行葡萄苷酸化。
清除
服用放射性標記的14C-依曲韋林後，糞便和尿液中的劑量回收率分別為 93.7%和1.2%。在糞便中，依曲韋林的藥物原型占 81.2%至 86.4%。尿液中未檢出依曲韋林的藥物原型。依曲韋林的終末清除半衰期約為 30 至 40 小時。
特殊人群
兒童和青少年
目前國際上已有依曲韋林在兒童和青少年（6 歲至 18 歲）的藥代動力學研究數據，正在進行依曲韋林在小於 6 歲兒童患者的藥代動力學研究。
老年人
在 HIV 感染患者中的群體藥代動力學分析表明，在接受評估的年齡範圍（18 至 77歲）內，依曲韋林的藥代動力學無顯著差異。
性別
在男性和女性患者中，依曲韋林的藥代動力學無顯著差異。參加研究的女性人數有限。
人種
在 HIV 感染患者中進行的依曲韋林群體藥代動力學分析表明，人種對於依曲韋林的暴露水平無明顯影響。
肝功能受損
依曲韋林主要在肝臟中進行代謝和清除。在一項比較 8 名輕度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 A）與 8 名匹配對照以及 8 名中度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分B）與 8 名匹配對照的研究中，依曲韋林在輕度至中度肝功能受損患者中的多次給藥，
藥代動力學分布不受影響。在輕度或中度肝功能受損患者中，不需要對劑量進行調整。
尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 C）中對依曲韋林進行研究。
B肝和/或C肝病毒共感染
DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗的群體藥代動力學分析表明，在 HIV-1 與B肝和/或C肝病毒共感染的患者中，依曲韋林的清除率下降。根據安全性數據（見【不良反應】部分），沒有必要在 HIV-1 與B肝和/或C肝病毒共感染的患者中對依曲韋林的劑量進行調整。
腎功能受損
人們尚未在腎功能不全患者中對依曲韋林的藥代動力學進行研究。使用放射性標記物14C-依曲韋林的質量平衡研究的結果表明，尿液中排泄的放射性標記物劑量< 1.2%。尿液中沒有檢測到藥物原型，因此腎功能受損對於依曲韋林清除作用的影響極小。由於
依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此不可能通過血液透析或腹膜透析被顯著清除（見【用法用量】和【注意事項】部分）。
吸收
依曲韋林無靜脈用製劑，因此，依曲韋林的絕對生物利用度未知。餐後口服依曲韋林後，通常在 4 小時內達到最大血漿濃度。在健康成人受試者中，依曲韋林的吸收作用不受口服雷尼替丁或奧美拉唑的影響，已知後兩種藥物均可增加胃 pH 值。
食物對於吸收的影響
攝入標準的正常熱卡膳食（561kcal）或高脂高熱卡膳食（1160kcal）後服用依曲韋林後的暴露水平相似。與攝入標準的正常熱卡膳食後服藥相比，在攝入標準的正常熱卡膳食前服用（17%）、攝入新月形麵包後服用（20%）或空腹狀態下（51%）服用依曲
韋林後的暴露水平下降。因此，為了達到最佳的暴露水平，必須在餐後服用依曲韋林。
分布
在體外，依曲韋林與血漿蛋白的結合率約為 99.9%，主要與白蛋白（99.6%）和 α1-酸性糖蛋白（97.66%至 99.02%）結合。研究者尚未在人類中對依曲韋林在血漿之外的隔室（例如腦脊液、胃腸道分泌物）中的分布進行評估。
代謝
在人肝臟微粒體（HLM）中進行的體外試驗表明，依曲韋林主要通過肝臟細胞色素CYP450（CYP3A）系統進行氧化代謝，也通過 CYP2C 家族進行代謝，但程度較低，之後進行葡萄苷酸化。
清除
服用放射性標記的14C-依曲韋林後，糞便和尿液中的劑量回收率分別為 93.7%和1.2%。在糞便中，依曲韋林的藥物原型占 81.2%至 86.4%。尿液中未檢出依曲韋林的藥物原型。依曲韋林的終末清除半衰期約為 30 至 40 小時。
特殊人群
兒童和青少年
目前國際上已有依曲韋林在兒童和青少年（6 歲至 18 歲）的藥代動力學研究數據，正在進行依曲韋林在小於 6 歲兒童患者的藥代動力學研究。
老年人
在 HIV 感染患者中的群體藥代動力學分析表明，在接受評估的年齡範圍（18 至 77歲）內，依曲韋林的藥代動力學無顯著差異。
性別
在男性和女性患者中，依曲韋林的藥代動力學無顯著差異。參加研究的女性人數有限。
人種
在 HIV 感染患者中進行的依曲韋林群體藥代動力學分析表明，人種對於依曲韋林的暴露水平無明顯影響。
肝功能受損
依曲韋林主要在肝臟中進行代謝和清除。在一項比較 8 名輕度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 A）與 8 名匹配對照以及 8 名中度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分B）與 8 名匹配對照的研究中，依曲韋林在輕度至中度肝功能受損患者中的多次給藥，
藥代動力學分布不受影響。在輕度或中度肝功能受損患者中，不需要對劑量進行調整。
尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh 評分 C）中對依曲韋林進行研究。
B肝和/或C肝病毒共感染
DUET-1 和 DUET-2 臨床試驗的群體藥代動力學分析表明，在 HIV-1 與B肝和/或C肝病毒共感染的患者中，依曲韋林的清除率下降。根據安全性數據（見【不良反應】部分），沒有必要在 HIV-1 與B肝和/或C肝病毒共感染的患者中對依曲韋林的劑量進行調整。
腎功能受損
人們尚未在腎功能不全患者中對依曲韋林的藥代動力學進行研究。使用放射性標記物14C-依曲韋林的質量平衡研究的結果表明，尿液中排泄的放射性標記物劑量< 1.2%。尿液中沒有檢測到藥物原型，因此腎功能受損對於依曲韋林清除作用的影響極小。由於
依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此不可能通過血液透析或腹膜透析被顯著清除（見【用法用量】和【注意事項】部分）。
貯藏
不超過 30 °C 密閉保存。
包裝
高密度聚乙烯塑膠瓶裝，配有兒童不易打開的瓶蓋。120 片/瓶/盒。
有效期
24個月。
執行標準
JX20080314
