《轉錄因子NFATc3在2型糖尿病發生中的新機制研究》是依託中南大學，由戴燕山擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：轉錄因子NFATc3在2型糖尿病發生中的新機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：戴燕山
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
飲食和肥胖誘發糖尿病的機制一直是科學研究的重要課題。鈣調磷酸酶/活化T細胞核因子c1（NFATc1）在β細胞增殖中的作用已被證實，但其在糖尿病發病中的作用未見報導。我們的預實驗結果顯示，高脂餵養小鼠胰島中NFATc3的mRNA和蛋白質水平均下降。NFATc3在胰島中過表達可激活FoxA2、HNF1a這兩種調節GnT-4a糖基轉移酶的重要轉錄因子，而GnT-4a已被證實能維持β細胞膜表面葡萄糖轉運子的功能。基於以上結果，我們假設高脂飲食引起的NFATc3表達下調能誘發糖尿病。我們將明確：1.NFATc3敲除小鼠在高脂餵養條件下是否加速誘發糖尿病。2.NFATc3表達下調是否受表觀遺傳修飾調控。3.利用基因組晶片檢測比較野生型和NFATc3敲除胰島β細胞基因表達的變化，以發現NFATc3的新靶基因。這項研究將闡明NFATc3在高脂誘導的β細胞功能失常、調節與β細胞功能增殖相關的基因中起重要作用
結題摘要
糖尿病是由於遺傳因素和環境因素相互作用而引起的一組代謝異常的綜合徵。胰島β細胞數目和胰島素的相對或絕對缺乏的是所有類型糖尿病的共同發病基礎。已知鈣調磷酸酶對β細胞的功能和增殖有重要作用，但這條通路是否在糖尿病的發病中起作用仍然未知。鈣調磷酸酶通過去磷酸化激活NFAT（活化T細胞核因子）的轉錄使NFAT向核內轉移。NFAT轉錄因子家族有四個成員，c1-c4，它們在β細胞中的功能還未知。通過RT-PCR發現在成年小鼠胰島β細胞中NFATc3的表達最豐富，因此假設NFATc3可能調節胰島β細胞功能，並且它的表達可能在高脂餵養小鼠胰島中有所改變。通過實時螢光定量，蛋白免疫印跡，免疫組織化學檢測到在高脂餵養小鼠胰島中NFATc3 mRNA和蛋白水平顯著下降。並且在MIN6中過表達NFATc3能促進細胞增殖和胰島素分泌。NFATc3基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，在高脂餵養後出現以下的變化：（1）糖耐量受損較為嚴重，並且胰島數目和面積明顯減少。（2）脂肪組織炎症減輕，巨噬細胞的極化由野生型對照組的M1型為主轉變為M2型為主，炎症因子減少。（3）肝臟脂肪變性消失，炎症因子的表達減少。以上的結果均為首次發現。因此，我們提出NFATc3在維持胰島β細胞增殖和功能中有重要作用，並且NFATc3為發生代謝性炎症的必要的轉錄因子。在NFATc3基因敲除小鼠脂肪組織中前炎症因子表達的減少和胰島素敏感性的增加可能補償了受損的β細胞功能。在高脂餵養小鼠胰島β細胞中通過NFATc3的下調可能是高脂餵養引起胰島β細胞功能障礙而引發2型糖尿病的機制之一。以上科研成果部分已經發表在PLOS One期刊雜誌上，另外一部分的論文正在準備投稿中。
