《胰腺β細胞KCa3.1在2型糖尿病發病中的作用與調節機制》是依託西安交通大學，由龐正達擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：胰腺β細胞KCa3.1在2型糖尿病發病中的作用與調節機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：龐正達
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
在胰腺β細胞，NF-κB活化抑制胰島素分泌而促進趨化因子釋放，中電導鈣激活K+通道(KCa3.1)激活產生類似作用。但二者在糖尿病發生中的關係未見報導。預實驗發現抑制KCa3.1可降低2型糖尿病小鼠空腹血糖，改善葡萄糖耐量，增加餐後胰島素水平，減緩β細胞消亡；阻斷KCa3.1可抑制高糖或軟脂酸誘導的β細胞趨化因子的釋放。假設：NF-κB活化介導β細胞KCa3.1上調，協同調節炎性細胞因子和胰島素分泌，促發胰島炎症和β細胞功能障礙，導致2型糖尿病。擬套用db/db小鼠和高脂飲食加鏈脲黴素注射建立2型糖尿病模型，觀察阻斷或敲除KCa3.1對糖尿病發病及胰腺炎症的影響；培養小鼠和大鼠胰腺β細胞，觀察高糖或軟脂酸對NF-κB信號、KCa3.1表達、胰島素分泌和炎性細胞因子釋放的影響，並研究NF-κB激活對β細胞KCa3.1的調節機制。研究結果將明確KCa3.1在2型糖尿病發病中的作用與調節機制。
結題摘要
2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus) 已逐步發展為人類高患病率和高死亡率的疾病之一。預計到2030年，全世界2型糖尿病患者將達到5.1億。因此，針對糖尿病發生的分子機制和新型療法的研究已成為世界性重大研究課題。然而，2型糖尿病的發病機制至今未完全闡明。近年來，慢性炎症對胰臟β細胞功能的損害在2型糖尿病發病中的作用受到重視。其中，炎症過程的主要調節者-核因子κB (Nuclear factor-κB, NF-κB)被認為是介導胰島炎症和β細胞功能障礙的主要轉錄因子。鈣激活K+通道亞家族中的中電導鈣激活K+通道(intermediate-conductance Ca2+-activated K+ channel, KCa3.1)可促使T淋巴細胞、B淋巴細胞和單核-巨噬細胞等釋放炎性趨化因子和細胞因子。敲除KCa3.1通道基因能有效改善小鼠葡萄糖耐量。這提示KCa3.1通道有可能成為治療糖尿病的潛在靶點。本課題實驗結果提示：在體預防性給予KCa3.1抑制劑TRAM-34（120 mg/kg）能顯著改善葡萄糖耐量水平，增加餐後胰島素分泌，降低db/db小鼠隨機血糖，CCL2, CCL20 和IL-1β的分泌水平，但對胰島素敏感性和體重無影響。 在db/db小鼠胰腺組織，TRAM-34治療可減緩2型糖尿病引起的胰腺β細胞消亡、抑制胰島炎性因子和KCa3.1蛋白的表達以及單核細胞的浸潤。在體外培養的小鼠胰島細胞，高糖（25 mM）或軟脂酸（200 μM）刺激可使KCa3.1蛋白表達水平顯著上調，CCL2和CCL20的分泌增加，套用TRAM-34 (200 µM) 和NF-κB抑制劑（PDTC, 100 µM）預處理可有效抑制高糖或軟脂酸誘導的上述變化。給予IL-1β激活NF-κB的活性可顯著上調KCa3.1轉錄和翻譯水平的表達。結論：NF-κB活化介導β細胞KCa3.1上調，協同調節炎性細胞因子和胰島素的分泌，促發胰島炎症和β細胞功能障礙，導致2型糖尿病；KCa3.1有望成為控制2型糖尿病的治療靶點
