地方性克汀病患者體格發育遲緩、發育不良是本病的另一特徵、身材矮小且不勻稱，身體下部短於上部。
基本介紹
- 中醫病名：地方性克汀病
- 常見發病部位：全身
- 常見症狀：身體下部短於上部
- 傳染性：遺傳
- 傳播途徑：遺傳
原因,檢查,鑑別診斷,緩解方法,
原因
(一)發病原因
1.碘缺乏
(1)地方性甲狀腺腫和地克病流行於缺碘嚴重地區。缺碘不嚴重或新病區、輕病區一般沒有地克病。非甲狀腺腫流行區，尚沒有人報導過有典型的地克病發生。地克病流行區，飲水碘含量常1micro;g/L，當地居民包括地甲病及地克病病人24h尿碘常25micro;g，甚至接近於零。該病區甲狀腺腫發生率多40%，男女患病率接近，而且成年結節型甲狀腺腫較多。以上說明缺碘嚴重地區，流行時間較長及老病區才出現地克病。有個別嚴重地甲病流行區，沒有或很少地克病，原因待查。
(2)地克病常有不同程度的甲狀腺腫大。國外統計約占50%～85%，國內貴州省河壩鄉地克病病人有甲狀腺腫大者占30%，河北省承德市郊區占40%，內蒙古赤峰縣徐家窩鋪村占29%。此外，地克病病人的母親有甲狀腺腫也很多，承德市近郊調查結果，母親患甲狀腺腫率為71%，這些都能說明地克病與地方性甲狀腺腫的關係密切。
(3)地克病病人碘代謝基本上與地甲病病人相同，但前者程度較嚴重而已，如尿碘均低，甲狀腺攝131Ⅰ率呈碘飢餓曲線，甲狀腺對131Ⅰ的清除率均增高，而血清T4可維持或降低(地克病者下降更明顯)。TSH正常或升高(地克病升高更明顯)，而T3可維持正常或有代償性升高。
(4)動物實驗證明，用缺碘飼料餵養妊娠動物，出生後的幼小動物可出現腦生長發育滯後等類似人類地克病表現。
1976年Hay等在大鼠實驗研究中，他觀察了母體碘缺乏時對子宮內胎鼠大腦發育的影響，缺碘動物大腦重量低，腦細胞明顯縮小，且血清T3含量亦低，有甲狀腺功能低下表現。
近年來國內許多學者從事動物實驗研究，他們已在大鼠、小鼠中較成功地複製出低碘性地克病動物模型，觀察到腦發育滯後，動物學習能力低下，生長發育明顯障礙，而且垂體，甲狀腺系統也有明顯的甲低改變。
(5)凡是地方性甲狀腺腫流行區用碘鹽進行防治，地克病也隨之消失，即不會出現新的地克病。如歐洲阿爾卑斯山區的瑞士、德國、奧地利等，幾十年前是嚴重地克病區，經過數十年的碘鹽防治，已無新的地克病病人發生。國內承德市郊區在未供應碘鹽前，幾個村的地克病患病率為2%，自1962年供應碘鹽後，1975年複查時未發現新的地克病病人。貴州省河壩鄉防治前(1979)嬰兒甲低檢出為40.5%，用1∶5000碘鹽防治後第1年(1980)即降至7.8%，第2年下降至1.4%，第3年，第5年已無甲低嬰兒出生。
上述說明，地克病基本病因是環境中碘缺乏。
2.遺傳因素地克病有家庭多發傾向，國內外均有大量資料報導。山西省寧武縣某病區曾調查218例克汀病病人家屬的克汀病史情況，家屬中無克汀病者127例(59.9%)，父親有克汀病者3例(1.5%)，母親有克汀病者23例(10.9%)，父母均有克汀病者1例(0.5%)，兄弟姐妹有克汀病者59例(27.6%)，家屬中有克汀病者總共占40.5%。其中有一村6名母親有智力缺陷，每人生2～3名克汀病患兒。但上述情況不能認為地克病是遺傳性疾病，因為遺傳以外的先天因素在一家族中也有相似現象。1938年Wagner-Jaurig對瑞士一對年輕夫婦觀察20年，在未遷入地甲病區前生育6個正常兒女，遷入病區後又生4個典型克汀病孩子，最後一次懷孕時，由於接受了甲狀腺片預防治療，生了一個健康男孩。新疆某病區有一家庭，1964年(即未用碘鹽預防前)所生3個孩子全是克汀病，用碘鹽預防後，又生4個孩子均發育正常。說明遺傳因素在上述兩個家庭中不是主要因素。
近年來，國內對地克病的遺傳做了多方面研究，多數學者認為該病不符合單基因顯性或隱性的遺傳規律，也沒有發現染色體數目或形態的異常，總之，這一問題有待進一步研究。
3.自身免疫問題地克病是否存在自身免疫因素，得到的研究資料是否定的。巴西(26例)，剛果(金)Uele地區(11例)，紐幾內亞(10例)克汀病患兒母親等用鞣酸血凝法檢查病人及少數家屬的甲狀腺球蛋白抗體，均屬陰性。甘肅寧夏地區對11例病人檢查血清球蛋白結果均系正常。此外嚴重克汀病病人常可見到甲狀腺萎縮病變，在甲狀腺掃描時可見到不均勻麻點狀分布，有人提到是否與自身免疫有關。已知的抗甲狀腺自家免疫抗體。除TGAb與TMAb外，尚有誘發Graves病的TSAb(甲狀腺刺激素抗體)，TSAb又可分為甲狀腺生長刺激抗體與甲狀腺功能刺激抗體，它們可以分別造成單純性甲狀腺腫大或單純性甲狀腺功能亢進。近年Doniach提出有一種甲狀腺生長抑制抗體，可能某些甲狀腺萎縮的克汀病病人系由這種抗體誘發所致。尤其是黏腫型地克病的甲狀腺萎縮是否與此有關值得研究。
4.致甲狀腺腫物質致甲狀腺腫物質很多，但比較明顯的是木薯，Delange等在剛果(金)3個農村對9993名居民做調查，發現其中一個村莊Ubangi與其他兩個村莊，居民24h尿碘平均值相近(各為16.15micro;g，20micro;g)，但此村甲狀腺腫大率高77%(其他兩個村各為13%和2%)，且有克汀病，其患病率為4.7%(其他兩個村均無)，探討其原因是因為Ubangi村所食的木薯含有葡萄糖苷，在體內酶的作用下可形成硫氰化合物之故。
(二)發病機制地克病的發病機制可能與兩個因素有關：甲狀腺激素合成不足和碘離子缺乏的直接獨立作用。
1.甲狀腺激素合成不足
甲狀腺激素對體格發育(包括骨發育、性發育)的作用已被公認，然而甲狀腺激素與腦發育的關係一直是地克病發病機制討論的熱點。
Dobbing指出人腦的生長突發期有兩個主要時期：第1期為神經細胞的增殖期，約開始於妊娠12～18周，於妊娠中期完成。該期對外環境因素如：放射性照射、母親感染等極為敏感。第2期是腦發育最主要時期，表現為腦細胞分化、遷移、髓化、樹突發育、突觸發育、神經聯繫的建立及膠質細胞的增殖。這一時期開始於妊娠中期，出生前後其發育達到高峰，並持續到出生後的一段時間。這一時期可能持續到生後2歲，其中生後的前6個月為生後腦發育的最關鍵時刻，大約5/6的腦發育是在生後完成的。第2期對營養因素及激素的缺乏(包括甲減)極為敏感。大量的動物實驗證實，甲狀腺激素對腦發育的影響有一定的時間性，在這個時間段內，甲減會造成腦發育落後，一旦過了這個時間段再補充甲狀腺激素，腦發育障礙也不能糾正(不可逆)，故這個限定的時間段又叫腦發育的臨界期(criticalperiod)。腦發育是嚴格按一定的順序協調不紊地進行，甲狀腺激素被認為是終止神經細胞增殖和刺激分化的計時鐘。在臨界期內，甲狀腺激素對於促進神經細胞的分化和遷移、神經元微管的發育、軸突的延伸、樹突的分支和樹突棘的發育、突觸的發育及神經聯繫的建立、軸突的髓鞘化、神經介質的合成(可能影響神經介質合成酶的合成，酶活性，介質受體的代謝)，一些特定神經元的發育(膽鹼能、腎上腺素能和GABA能神經系統)等都是必需的激素。
Nunez注意到，甲減時由於突觸形成減少而使腦細胞死亡增加，腦細胞數目和體積均減少。Patel認為甲狀腺激素對神經細胞發育的關鍵作用在於促進其遷移和分化，而以神經元的增殖影響較小。在臨界期內，對甲狀腺激素敏感的神經細胞遷移時表面識別因子的表達，因甲狀腺素不足而受影響。各種細胞成熟不同步，以及神經元之間的時空關係發生異常，導致異常神經通路或神經細胞的曠置。神經細胞因失去相互營養支配作用而死亡，因此腦細胞構成異常和錯誤通路是臨界期甲狀腺激素不足造成腦不可逆損傷的機制之一。中樞神經系統最引人入勝的特徵就是各種神經元之間複雜而又精確的網路聯繫，它是完成各種行為的結構基礎。現代心理學認為智力活動的物質基礎是與腦組織中樹突、樹突棘、突觸及神經聯繫的發育水平有關。
Oppenheimer首先證實T3與核受體結合後才發揮激素的作用，T3是甲狀腺激素的主要活性形式。周圍組織細胞核受體上的T3，主要來自血漿中T3。Larson則發現，腦細胞與周圍組織有區別，其核受體結合的T3主要來自血漿T4，T4進入腦細胞，經脫碘酶(Ⅱ型)轉變為T3後再與T3受體(T3R)結合而發揮作用。缺碘時甲狀腺軸系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常則周圍組織受影響不大，T4下降將直接影響腦發育和腦功能。儘管缺碘時，Ⅱ型脫碘酶的活性會代償性提高，但長期甲減，Ⅱ型脫碘酶代償衰竭，酶活性下降，甚至腦細胞T3R也減少，因此低T4與腦發育落後有直接關係。認為甲狀腺激素的作用是通過T3R介導的，T3與T3R結合形成複合體，T3R被活化，由非DNA結合型轉變為DNA結合型。爾後再與某些特定的基因相互作用或相互影響，從而對特定基因的轉錄或相應蛋白質的合成發揮調節作用。T4下降，影響基因的轉錄和翻譯兩個水平。T3R是細胞核內的非組蛋白，不同神經細胞的含量不一，大腦皮質、海馬、杏仁核含量最豐富;下丘腦、丘腦、紋狀體、嗅球次之;小腦和腦幹含量最少;而神經細胞中T3R的含量比膠質細胞高2～3倍。因此甲狀腺激素對神經細胞的作用是通過特異性的核內受體T3R而發揮其生物學效應的。
碘缺乏所導致的甲減是地克病的基本發病機制，胚胎髮育及嬰幼兒發育的不同時期的甲減均可能與地克病的發病有關。
(1)胎兒甲減：胎兒甲減是地克病腦發育落後的主要機制。我們尚無法從人胚發育過程中獲得直接證據，驗證因碘缺乏而造成的胎兒甲減。有兩個證據可以間接提示胎兒甲減的存在：一個是在重度缺碘地區的流產胎兒中發現，胎兒甲減可最早發生於妊娠的第4個月，激素性甲減比甲狀腺腫出現要早;另一個證據是重病區胎兒出生時甲減的發生率相當高，有的高達10%～30%，這在薩伊、印度、坦尚尼亞等病區獲得了證實。迄今為止我們還不知道新生兒甲減究竟在多大程度上真實地反映了胎兒甲減的存在。羊水穿刺可能是發現胎兒甲減的另一個途徑。動物實驗證實了缺碘所致的胎兒甲減是腦發育落後的主要原因。Potter在羊的不同妊娠時間，切除胎羊甲狀腺，其新生羊則呈克汀病樣改變，其中切除甲狀腺的時間愈早，其腦發育落後愈嚴重。Potter又用低碘飼料餵養母羊，孕56天時，T4下降，70天時出現甲狀腺腫。出生的仔羊所表現的腦發育落後與手術切除甲狀腺的仔羊十分相近，即腦濕重下降;腦DNA和蛋白質含量減少;大腦運動區、視區和海馬細胞密度增加，小腦外顆粒層增厚，提示細胞遷移障礙;浦肯野細胞樹突發育障礙。作者曾在低碘大鼠模型中也發現胎鼠甲減是腦發育落後的主要機制，在臨界期內補碘或補充甲狀腺激素可預防其發生。這都證明了胎兒甲減是腦發育障礙的主要機制。
(2)母親甲減：母親甲減在缺碘地區(特別是黏腫型克汀病占優勢的地區)是常見的。在薩伊，母親甲減與黏腫型克汀病存在著獨特的特異性，故Delange認為母親甲減與胎兒神經智力發育障礙有關。也有人證實低T4的母親所生兒童的智商要比正常兒童低。母親甲減在多大程度上影響胎兒的腦發育，尚不清楚。Potter對母羊切除甲狀腺後令其交配，懷孕後對胎羊的檢查發現，妊娠早、中期一時性腦發育落後，但妊娠後期和出生時，仔羊的腦發育與對照組無差異。這一結果提示，母親的甲狀腺功能對維持胎兒腦發育是必要的，在妊娠早期明顯，在妊娠晚期則影響不大。他還發現，母羊和胎羊同時切除甲狀腺，仔羊的腦發育落後程度比單純低碘出生的仔羊還要嚴重，這也說明母親甲減對胎兒的影響。Mano進一步證實，對低碘母羊模型在妊娠中期注射一種不含碘但具有甲狀腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-異丙基-L-甲腺原氨酸)，結果母羊的甲減得到了糾正，但分娩的仔羊仍呈現同低碘組相同的嚴重腦發育落後(DIMIT不能通過胎盤)，這說明母親甲減對胎兒影響不大。以上實驗結果提示，母親甲減只在妊娠早期對胎兒腦發育有一定影響，其機制可能是妊娠早期母親的T3、T4可以通過胎盤，而中、晚期則不能，此時的腦發育主要依賴於胎兒本身的甲狀腺功能。實際上正如Escobar所提出的，在胎兒甲狀腺具備功能之前，胎兒腦中就已存在T3R，因此母親的甲狀腺激素可能會影響胎兒腦發育。就發病機制而言，與胎兒甲減的重要性相比，母親甲減不大可能是地克病發病的最重要機制。母親甲減可能在以下方面發揮作用：
①在胎兒甲狀腺功能形成前，由於母親甲減，母親T3、T4進入胎兒體內的量不足。
②當嚴重缺碘時，母親甲狀腺仍具有良好的攝碘能力，處於發育狀態的胎兒甲狀腺，在與母親競爭攝取母親血漿的無機碘時處於劣勢，因此會加劇胎兒甲減和缺碘。
③妊娠婦女由於雌激素水平增高，肝臟甲狀腺激素結合球蛋白增多，使血漿中總T3、總T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘時，這種改變會更突出。
④Coutras證實，正常婦女妊娠期間，腎臟碘清除率增高而使血碘下降。這種生理條件下的內源性碘丟失，如同時伴有碘攝入不足，則會加劇胎兒的碘缺乏。
⑤哺乳期時，乳腺具有濃集碘的能力以保證嬰幼兒的碘供應。哺乳期母親甲減，必然會影響通過乳汁向嬰兒的供碘，在薩伊病區發現嬰兒斷奶後出現甲減。
(3)新生兒甲減：在碘供應正常地區，新生兒甲減發病率低於0.02%，多為散發性克汀病。在低碘地區新生兒甲減的發病率大大升高，在印度達4%～15%，薩伊10%～30%。近年來，我國在碘鹽中碘濃度不合格的病區發現新生兒TSH高值的數目大大高於非病區。新生兒甲減無疑會影響腦發育，生後2歲以內，仍然是腦發育的臨界期，此時主要是小腦的發育，髓鞘化、膠質細胞增殖及神經元聯繫的建立。
(4)一過性甲減或亞臨床甲減：這兩種甲減在低碘病區均有發現。特別是TSH輕度升高，也會影響腦組織而出現器官甲減，也可能會在一定程度上影響腦發育或腦功能。
2.碘元素的獨立作用這是一個有爭論的觀點。持這種觀點的人認為，胎兒的腦發育主要依賴於胎兒本身的甲狀腺功能，胎兒的甲狀腺功能形成是在妊娠12周以後，因此胎兒前3個月的腦發育可能與碘元素有關。其根據為：①非缺碘因素造成胎兒先天性甲減，如散發性克汀病，其臨床表現與地克病明顯不同，地克病的聾啞和上運動神經元損傷症狀在散發性克汀病並不顯著;②母親整個妊娠期甲減(非缺碘原因)，其出生的嬰兒不出現典型克汀病，甚至完全正常;③Corti器的發育是在妊娠10～18周，恰好在胎兒甲狀腺形成之前;④Firro和Pharoach都發現孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的發生。
近年來的研究，特別是Escobar證實，胎兒甲狀腺形成之前，母親T3、T4可以通過胎盤進入胎兒，這一發現改變了傳統的看法，即母親T3、T4不能通過胎盤;但在胎兒形成甲狀腺後，這種通透性下降了。據最新研究表明，受精卵在植入後第3天就開始接受母親的甲狀腺激素的供應。因此胎兒在甲狀腺功能形成之前，主要依賴於母親的T3和T4，即使胎兒甲狀腺功能形成後，仍接受母親的T3和T4，有人發現出生時胎兒體內的甲狀腺激素有10%來自母親。動物實驗還證實內耳的發育也依賴於甲狀腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：沒有證據表明碘元素對腦發育有直接作用。
因此，普遍認為：腦發育臨界期內的甲狀腺激素合成不足是地克病的主要發病機制。
檢查
由該病所導致的精神發育遲滯，其智力低下的程度比較嚴重。有資料表明，中度和重度在60%以上。臨床表現大多以安靜、遲鈍、萎靡、活動減少者為常見，少部分性情暴躁，哭笑無常。言語障礙和聽力障礙都比較常見。湖北省某縣曾對936名病人進行觀察，發現全部有不同程度的言語障礙，其中全啞者545例(占58.4%)，伴聽力障礙737例(占78.8%)，全聾252例(占26.9%)。
體格發育遲緩、發育不良是本病的另一特徵。病人身材矮小且不勻稱，身體下部短於上部，骨骼發育遲緩，表現為骨核出現遲，發育小，掌指骨細小，不少病人合併運動功能不良，重者可見癱瘓。性發育遲緩，輕度病人性發育完全並可生育。體重低於同齡人。
檢查可見：體溫、脈搏、血壓一般正常，甲狀腺功能基本正常。血清蛋白結合碘及丁醇提取碘大多減低，甲狀腺吸131碘率增高，呈碘飢餓曲線，血清膽固醇正常或偏低。X線檢查骨齡落後於正常年齡，顱骨腦回壓跡可增多，蝶鞍偶見增大。腦電圖基本頻率偏低，節律不整，大多出現陣發性雙側同步theta;波，可見alpha;波。重症病人心電圖可見低電壓，T波低平或雙相，Q-T間期延長及不完全性右束支傳導阻滯。
鑑別診斷
上下半身的分界點是恥骨聯合上緣，出生時上下比多為1.7，5歲時為1.3，10歲時為1。應區別正常情況下身材比例失調。
由該病所導致的精神發育遲滯，其智力低下的程度比較嚴重。有資料表明，中度和重度在60%以上。臨床表現大多以安靜、遲鈍、萎靡、活動減少者為常見，少部分性情暴躁，哭笑無常。言語障礙和聽力障礙都比較常見。湖北省某縣曾對936名病人進行觀察，發現全部有不同程度的言語障礙，其中全啞者545例(占58.4%)，伴聽力障礙737例(占78.8%)，全聾252例(占26.9%)。體格發育遲緩、發育不良是本病的另一特徵。病人身材矮小且不勻稱，身體下部短於上部，骨骼發育遲緩，表現為骨核出現遲，發育小，掌指骨細小，不少病人合併運動功能不良，重者可見癱瘓。性發育遲緩，輕度病人性發育完全並可生育。體重低於同齡人。
檢查可見：體溫、脈搏、血壓一般正常，甲狀腺功能基本正常。血清蛋白結合碘及丁醇提取碘大多減低，甲狀腺吸131碘率增高，呈碘飢餓曲線，血清膽固醇正常或偏低。X線檢查骨齡落後於正常年齡，顱骨腦回壓跡可增多，蝶鞍偶見增大。腦電圖基本頻率偏低，節律不整，大多出現陣發性雙側同步theta;波，可見alpha;波。重症病人心電圖可見低電壓，T波低平或雙相，Q-T間期延長及不完全性右束支傳導阻滯。
緩解方法
地克病的治療效果不佳。地克病一旦形成，特別是兩歲以後確診者，中樞神經系統的發育障礙基本上是不可逆的。本病的關鍵並不在於治療，而在於預防。地克病的消滅是可能的，只要糾正了人群的碘缺乏，特別是糾正了育齡婦女、妊娠婦女、哺乳期婦女的碘缺乏，就不會再出生地方性克汀病病兒。只要堅持長期供應合格的碘鹽，地克病連同地甲腫會一同被根除。
1.第一級預防
(1)食鹽加碘是防治碘缺乏病的簡單易行、行之有效的重要措施。食鹽加碘比例1∶5萬可有效地預防地甲病;1∶2萬可預防地克病。加入鹽中的碘化鉀易氧化、升華，1993年以來已改為穩定性較好的碘酸鉀。在包裝、貯存、運輸及食用碘鹽過程中，須注意保持碘鹽乾燥，包裝嚴密。
(2)碘油注射或口服。碘化油是一種長效、經濟、方便、副作用小的防治藥物，特別適用於偏僻、交通不便、有土鹽干擾地區，尤適用於育齡婦女。碘化油注射後，供碘效能可達3～5年。口服碘化油方法簡便，民眾易於接受，防治效果同樣明顯，供碘效能一般為1年半左右。
(3)保證人體碘的需要量：①組別4歲正常範圍30～105g/d;適宜量70ug/d。②4歲及成人正常範圍75～225g/d;適宜量150ug/d。③孕婦、乳母正常範圍150～300g/d;適宜量200g/d。
2.第二級預防
(1)碘防治監測：①碘鹽含碘量的監測：包括碘鹽加碘濃度、包裝、出廠抽查、保管存放、銷售點及居民家庭內的抽查，及時糾正問題，減少碘的損失。②碘化油注射及口服的監測：防止出現合併症。③病情監測：監測點定期調查和比較食用碘鹽前後人群甲狀腺腫發病率動態變化。④碘代謝和垂體甲狀腺系統功能狀態。尿碘測定：加碘後尿碘明顯增加，群體尿碘測定有意義，當尿碘25g/g肌酐時，是地方性甲狀腺腫並發克汀病的臨界濃度;甲狀腺吸131碘率測定(24h)表現為低於加碘前;血清T3、T4測定：隨補碘升高;血清TSH測定：低於補碘前。⑤兒童智商的測定：不低於70。
(2)地方性甲狀腺腫診斷標準(1978年我國防治地方性甲狀腺腫專業會議制訂)：①居住在甲狀腺腫病區。②甲狀腺腫大超過本人拇指末節或有小於拇指末節的結節。③排除甲亢、甲狀腺癌等其他甲狀腺疾病。④病區劃分標準(以鄉為單位)。
輕病區：居民甲狀腺腫患病率3%;7～14歲中小學生甲狀腺腫大率20%;尿碘25～50ug/g肌酐。
重病區：居民甲狀腺腫患病率10%;7～14歲中小學生甲狀腺腫大率50%;尿碘25ug/g肌酐。
(3)地方性克汀病診斷標準(1980年制訂)：①必備條件：A.出生、居住於低碘地方性甲狀腺腫地區。B.有精神發育不全，主要表現為不同程度智力障礙。②輔助條件：A.有不同程度的聽力、語言及運動神經障礙。B.甲狀腺功能低下症，有不同程度的身體發育障礙，克汀病形象(傻相、面寬、眼距寬、塌鼻樑、腹部膨隆等)。C.不同程度的甲狀腺功能低下表現(黏液水腫、皮膚毛髮乾燥、X線骨齡落後和骨骺癒合延遲、血漿PBI降低、血清T4、TSH升高)。
