鬼臼毒素

鬼臼毒素是從小櫱科鬼臼屬植物---華鬼臼（又稱雞苔素）的根和莖中提取到的木脂類抗腫瘤成份。為白色結晶性粉末，無嗅，有吸濕性。華鬼臼主要分布在我國的甘肅省等地。從華鬼臼（又稱雞苔素）中提取到的鬼臼毒素可以製成膏劑和酊劑。鬼臼毒素能有效抑制皰疹病毒，抑制細胞中期的有絲分裂，用於毒性性病。

基本介紹

• 中文名：鬼臼毒素
• 外文名：Podophyllotoxin
• 化學名：3,4,5-三甲氧苯基
• 分子式：C22H22O8
• 性狀：白色針狀結晶粉末
• 分子量： 414.41

簡介

（Podophyllotoxin）

【產品名稱】 鬼臼毒素

【英文名稱】 Podophyllotoxin1,3,3a,4,9,9a-hexahydro-9-hydroxy-6,7-(methylenedioxy)-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)benz[f]isobenzofuran-3-one; Podofilox;9-hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one; (5R,5aR,8aR,9R)-9-hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one; (5R,5aS,8aR,9R)-9-hydroxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one

【化學名稱】 5R-5,8,8a,9-四氫-9-羥-5-(3,4,5-三甲氧苯基)呋喃(3',4':6,7)萘並-[2,3-d]-1,3-間二氧雜環烯-6(5aH)-酮

【分 子 式】 C₂₂H₂₂O₈

【分 子 量】 414.41

【CAS號】518-28-5

【檢測方式】高效液相色譜法HPLC≥98%

【性狀】白色結晶粉末。

【提取來源】為小檗科鬼臼屬植物桃兒七(PodophyUum emodi Wal1)的根莖

【理化性質】

熔點114～118℃(泡沸)，一些多晶型的變體。其水合物熔點114～118℃。乾燥後其熔點183.3～184.0℃，旋光度-132.7°(氯仿)。23℃水中溶解度120mg/L，溶於乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸，熱溶於苯。

【用法】

檢測條件: 乙腈:0.1%磷酸水溶液=40:60 檢測波長：280nm(僅供參考)

【貯藏方法】 2-8°C，避光保存

編號系統

CAS號：518-28-5

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：

物性數據

1.性狀：強黃色粉末

2.密度（g/ cm3,25/4℃）：未確定

3.相對蒸汽密度（g/cm3,空氣=1）：未確定

4.熔點（ºC）：117-119

5.沸點（ºC,常壓）：303

6.沸點（ºC,8kPa）：未確定

7.折射率：未確定

8.閃點（ºC）：未確定

9.比旋光度（º）：未確定

10.自燃點或引燃溫度（ºC）：未確定

11.蒸氣壓（kPa,25ºC）：未確定

12.飽和蒸氣壓（kPa,60ºC）：未確定

13.燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.臨界溫度（ºC）：未確定

15.臨界壓力（KPa）：未確定

16.油水（辛醇/水）分配係數的對數值：未確定

17.爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.溶解性：易溶於水

毒理學數據

暫無

生態學數據

該物質對環境可能有危害，對水體應給予特別注意。

分子結構數據

暫無

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:8

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積92.7

7.重原子數量:30

8.表面電荷:0

9.複雜度:629

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:4

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

按規格使用和貯存，不會發生分解，避免與氧化物接觸

貯存方法

儲存於陰涼、乾燥、通風良好的庫房。遠離火種、熱源。防止陽光直射。包裝密封。應與酸類、食用化學品分開存放，切忌混儲。儲區應備有合適的材料收容泄漏物。

合成方法

從小檗科植物中華山荷葉(Diphylleia sinensishi Li)的根莖中提取。

用途

主要用於尖銳濕疣，也可用於其他病毒疣。

抑制微導管（microtubule）組裝；抗腫瘤。 臨床上用於急性單核細胞型和急性粒單核細胞型白血病，急性粒細胞白血病，慢性嗜酸粒細胞型白血病，小細胞肺癌，非何杰金氏惡性淋巴瘤、 睪丸癌等。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標誌：有毒

安全標識：S45

危險標識：R23/25

合成路線

477-48-5 PPPone ———— ~77% ———— 518-28-5 鬼臼毒素

文獻：Stadler, Daniel; Bach, Thorsten Angewandte Chemie - International Edition, 2008 , vol. 47, # 39 p. 7557 - 7559

未登錄結構式 1256-91-3———— ~85% ———— 518-28-5 鬼臼毒素

文獻：Bush; Jones Journal of the Chemical Society - Series Chemical Communications, 1993 , # 15 p. 1200 - 1201

(-)-4-O-(tert-butyldimethylsilyl)podophyllotoxin 112711-16-7———— ~76% ———— 518-28-5 鬼臼毒素

文獻：Andrews, Robert C.; Teague, Simon J.; Meyers, A. I. Journal of the American Chemical Society, 1988 , vol. 110, # 23 p. 7854 - 7858

功能主治

鬼臼毒素針對尖銳濕疣、多發性淺表性上皮瘤病（如多發性淺表性或浸潤性基底細胞上皮瘤，鱗狀細胞上皮瘤和基底鱗狀細胞上皮瘤），前上皮瘤性角化病，脂溢性角化、日光性角化和射線角化病，幼年喉頭乳頭瘤、疣（尋常疣、絲狀疣）。鬼臼毒素能有效抑制皰疹病毒，抑制細胞中期的有絲分裂，用於毒性性病。將98%以上鬼臼毒素製成0.5%的酊劑用於尖銳濕疣療效顯著。

鬼臼毒素酊

用法用量

1. 病變部位周圍以凡士林保護，避免藥液污染，或治療部位塗藥後立即以滑石粉撒布。
   
2. 以牙籤或玻璃棒蘸藥液後，先滴一滴，乾後再滴，使藥液病損，保留1～6小時，隨後以肥皂和水洗淨，如藥液含安息香酊，以酒精棉球擦淨，塗藥後立即洗手。兩次治療間隔至少7天，可治療4次，如仍無效，需更換其他療法。通常套用濃度為25%，大面積損害（〉10～20cm）套用5%～10%濃度。
   
3. 對尖銳濕疣，使用10%～25%溶液，保持1～6小時，每周1次，共4次。
   
4. 對多發性淺表性上皮瘤病或前上皮瘤性角化病，以25%溶液外塗，每日1次，連續數天。
   
5. 對幼年喉頭乳頭瘤，外用以等量95%酒精稀釋至12.5%，每日1次，當損害縮小時，可延長間隔塗藥。
   

不良反應

外用和誤服可引起嚴重系統性毒性作用，通常是可逆的，但亦有致死的。口服本品300mg即可致死。大面積外塗、過量塗搽、較長時間塗用可發生嚴重毒性反應。本品塗在鬆脆、出血或新近活檢疣的部位或將本品塗在病變部位周圍的正常皮膚或黏膜，可增加系統中毒的危險。外用可發生腎功能衰竭和肝臟中毒（血清乳酸脫氫酶、門冬氨酸氨基轉移酶和鹼性磷酸增高）。神經系統反應發生較遲，持續時間較長，腦中毒可表現觸性皮炎，系統性中毒的初起症狀有腹疼或胃部疼痛、手腳不靈活覺、噁心、嘔吐、腹瀉，嚴重者或日久，可致白細胞及血小板減少，系統中毒的延緩症狀有植物神經紊亂，如排尿困難、尿痛、頭暈或頭輕感（特別從坐位或臥位起立時），心跳加快、呼吸困難、倦睡、麻痹性腸梗阻（便秘、噁心、嘔吐、胃痛）、周圍神經病變（麻木 、刺痛、疼痛或手足軟弱）、抽搐。本品可有交叉過敏反應。

是否醫保用藥：非醫保

是否非處方藥：處方

其它：本品可有交叉過敏反應，對安息香不耐吸收，能穿過胎盤，因有致畸作用，孕婦禁用。勿接觸眼睛和黏膜。

作用機理

King和Sullivan發現在分子水平上鬼臼毒素抑制細胞生長的機理和秋水仙素是相同的，通過阻止紡錘體的形成，從而阻斷細胞在有絲分裂中期和染色體凝聚時的分裂。後來發現在亞細胞水平上，鬼臼毒素是通過抑制微管蛋白防止維管束聚集形成有絲分裂的紡錘體發揮作用。然而，Etoposide和Teniposide即使在高濃度下也不影響維管束的聚集，這和鬼臼毒素作用機理正好相反。Loike等人認為Etoposide和Teniposide分子中的大的葡萄糖苷分子影響了它對維管束的抑制活性，它們是通過其他的作用機理來抑制細胞增殖的。於是推測兩者無論在細胞有絲分裂的晚期還是早期都能抑制細胞增殖，並在人宮頸癌傳代細胞中檢測到和藥物形成複合物而斷裂的單鏈DNA。進一步體外實驗研究發現，VP-16隻在某一特定位置與DNA相互作用誘導單鏈DNA的斷裂。通過上面的實驗證實在藥物誘導DNA解旋斷裂時有一種核酸酶在發揮作用。其他的研究也表明VP-16可以和某種蛋白酶形成共價配合物，導致DNA解旋斷裂。基於拓撲異構酶有催化DNA解旋的作用，推測其與DNA斷裂有關，並在發現一些抗腫瘤藥物可以抑制TOPII的活性。因為DNA拓撲異構酶(TopII)是廣泛存在生物體內一種生物酶，它能夠調節核酸空間結構動態變化，控制核酸生理功能。它的作用涉及核酸代謝的各個方面，包括DNA的複製轉錄、染色體分離、染色體結構的濃縮以及基因的表達。拓撲異構酶主要包括兩類：TOPI和TOPII，兩者具有某些相同和交叉的功能，從而起到功能互補，但是也具有一些重要的差別。TOPI是在DNA雙鏈上產生單鏈斷裂的缺口，使另一單鏈從缺口處穿過，因而，TOPI可以改變DNA超螺旋或螺旋化不足的情況。而TOPII在DNA主鏈上產生雙鏈斷裂，使另一雙鏈從缺口處穿過，在這個過程中ATP需要提供能量。TOPII還參與DNA複製、轉錄、重組和染色體的組織等過程，是所有真核生物細胞生存不可缺少的關鍵酶。而TOPII已成為抗腫瘤藥物的一個重要靶點，按其作用方式大致可分為兩種：一類是抑制TOPII總的催化活性，稱為TOPII催化抑制劑：另一類以獨特的方式抑制TOPII的催化功能，通過捕獲TOPII介質的DNA斷裂複合物，使DNA雙鍵斷裂積累而觸發細胞死亡，稱為TOPII毒劑。VP-16等鬼臼類衍生物就屬於後者，即TOPII毒劑。

Sinha通過相關研究提出一種VP-16的鄰苯醌自由基作用機理。後來，大量的實驗結果也支持這一觀點，認為通過新陳代謝激活的藥物代謝物中的二甲氧基苯酚環(E環)與DNA形成化學配合物使DNA失活來發揮作用。實驗還發現在細胞色素P-450存在時可形成Etoposide的3',4'-鄰苯二酚衍生物，並且在氧或過氧化物存在時可以進一步氧化成3’，4’-鄰苯二醌衍生物。鄰苯二酚和鄰苯二醌的衍生物都可以通過形成自由基或以醌的形式與小牛胸腺DNA進行強的鍵合，這被認為是其活性機理所在。因此，了解鬼臼及其衍生物的作用機理可以更好的指導選擇合成新的藥物來提高活性，降低毒副作用。