《谷氨酸AMPA受體GluR2/GAPDH干擾肽在顳葉癲癇中的作用》是依託山東大學，由王紀文擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：谷氨酸AMPA受體GluR2/GAPDH干擾肽在顳葉癲癇中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王紀文
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
約40%的成人癲癇患者為顳葉癲癇，多為藥物難治性，並常伴有海馬神經元丟失和認知功能障礙。近年來發現谷氨酸AMPA受體（AMPAR）拮抗劑是一類極具潛力的新型抗癲癇藥物，但其作用機制尚不清楚。我們發現AMPAR的GluR2亞基可以和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）組成蛋白複合物，並參與細胞凋亡過程，而破壞GluR2/GAPDH的蛋白肽（G-Gpep）能夠挽救原代海馬培養神經元和缺血性中風動物模型中谷氨酸誘導的興奮性細胞死亡。本項目擬研究干擾肽在匹羅卡品誘發顳葉癲癇動物模型中的保護作用，驗證GluR2/GAPDH在癲癇動物模型中的耦合及干擾肽的打斷耦合的活性；證明具有穿膜能力的TAT-G-Gpep在致癇大鼠中防止海馬神經元變性和丟失的能力；評估TAT-G-Gpep肽對癲癇發作誘導的海馬依賴性記憶損害的影響；研究TAT-G-Gpep肽對癲癇動物模型病程發生髮展的影響；為癲癇提供新的治療策略。
結題摘要
GluR2/GAPDH蛋白複合體參與細胞凋亡和谷氨酸介導的興奮性神經毒性，而後者已證明為癲癇發病機制和病理過程之一。已有研究表明，AMPA受體亞基GluR2干擾肽（TAT-GluR2NT1-3-2）通過干擾GluR2/GAPDH的耦合作用在缺血腦損傷中起保護作用，提示它可能套用於癲癇的治療。本課題通過Western Blot、免疫共沉澱、細胞組織化學檢測到干擾肽可阻斷癲癇模型大鼠腦內神經元胞質中GluR2/GAPDH複合體的形成，並已測定干擾肽的最佳腦內給藥時間窗為2小時、劑量為50 nmol/kg，細胞組織化學也提示干擾肽對動物模型中海馬神經元變性和凋亡有保護作用；通過在誘導癲癇之前預給藥干擾肽發現干擾肽可降低癲癇誘導成功率，延長潛伏期；利用Y迷宮、水迷宮、逃避實驗等行為學實驗證實幹擾肽對癲癇大鼠急性期海馬依賴的認知功能障礙有改善作用；在體腦電監測評價干擾肽對癲癇慢性病程中癲癇發作的影響仍在進行當中。綜合上述結果，本課題對包含GluR2的AMPA受體在癲癇發病中的作用進行了研究，闡述了特異性干擾肽TAT-GluR2NT1-3-2對顳葉癲癇病理生理機制的影響，為以AMPA受體相關蛋白為靶點的癲癇治療提供了新策略。
