《調控CDK5改善七氟烷神經毒性的信號機制研究》是依託同濟大學，由劉健慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：調控CDK5改善七氟烷神經毒性的信號機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉健慧
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
麻醉藥所致認知功能障礙日益受到關注，七氟烷是臨床嬰幼兒最常用的麻醉藥，其具有神經毒性問題亟待解決。本項目組前期研究發現：1.七氟烷處理後的神經元細胞CDK5mRNA及蛋白水平表達升高，七氟烷會引起幼年小鼠海馬組織CDK5活性增加；2.七氟烷會引起小鼠海馬腦區caspase3明顯激活，誘導神經元凋亡，而CDK5抑制劑能夠顯著降低七氟烷麻醉組caspase3激活，減少神經元凋亡。因此我們推測七氟烷神經毒性與CDK5過表達相關，研究表明CDK5對NR2B及ERKl/2的負調節是影響突觸可塑性和學習記憶的重要機制。我們假設CDK5通過NR2B-ERK信號通路調控七氟烷神經毒性。本課題擬在動物、細胞、分子水平研究CDK5在七氟烷致神經毒性發生中的作用，並闡明CDK5的調控作用是否通過NR2B-ERK信號通路實現，探索CDK5能否作為七氟烷致神經毒性的治療靶點。
結題摘要
研究背景：麻醉藥為各類手術患者提供無痛、安全、良好的手術條件，為外科學的飛速發展提供必要的保障，尤其近年，兒科麻醉藥得到了飛速的發展。吸入麻醉藥是兒科及成人麻醉中套用最廣的麻醉藥物。研究證實：吸入麻醉藥會引起動物中樞神經細胞退化和凋亡，尤其是未發育成熟的神經細胞更容易受到藥物干擾，進而導致動物學習和記憶功能受損。七氟烷為目前臨床兒科套用最廣的吸入麻醉藥，而七氟烷神經毒性作用及機制尚未完全闡明。本項目研究結果及關鍵數據：1. 關於吸入麻醉藥神經毒性的研究體外實驗中我們發現隨七氟烷濃度增高可引起海馬神經元凋亡增加。動物實驗中，我們證實吸入麻醉藥特異性神經毒具有濃度及時間依賴性，隨吸入麻醉藥濃度提高，小鼠空間記憶功能受損。2. ERK/PPARγ/CREB信號通路與七氟烷引起神經損傷密切相關我們研究發現七氟烷能夠抑制ERK1/2, PPARγ, CREB 的磷酸化，而ERK-調節的PPARγ/CREB 信號通路在引起應激狀態下神經細胞凋亡過程中發揮重要作用。3. Tau/GSK3β信號通路與七氟烷引起神經損傷密切相關七氟烷麻醉導致Tau磷酸化增加，同時減少GSK3β的磷酸化進而降低p-GSK3β (Ser9)/GSK3β比值。GSK3β抑制劑LiCl 處理後可抑制GSK3β的活化，並增加synapsin-1, BDNF, 及PSD95 蛋白表達水平。同時，LiCl還降低了七氟烷引起的神經細胞凋亡。4. CDK5調節ERK/PPARγ/CREB和Tau/GSK3β信號通路CDK5在記憶形成過程中發揮重要作用。我們研究發現七氟烷麻醉能夠抑制ERK/PPARγ/CREB信號通路，而CDK5抑制劑resocovitine能夠逆轉此過程。同時, roscovitine處理後能夠減輕七氟烷誘導的Tau/GSK3β信號通路，降低Tau磷酸化，增加GSK3β的磷酸化，同時增加了synapsin-1, BDNF, 及PSD95 蛋白表達水平。5. 動物實驗證實抑制CDK5通過促進自噬能夠減少七氟烷誘導的神經損傷及認知功能障礙。抑制CDK5激活可通過促進Sirt1調節的自噬而減少七氟烷導致的神經凋亡。本項目發現七氟烷神經毒性的相關機制及潛在治療手段，對降低吸入麻醉藥神經毒性，避免嬰幼兒日後學習記憶功能障礙具有重要臨床意義。
