《調控遺傳變異對阿爾茲海默症的影響》是依託復旦大學，由David Saffen擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：調控遺傳變異對阿爾茲海默症的影響
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：David Saffen
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本課題研究目的在於探尋調控遺傳變異(特指影響mRNA表達水平的遺傳變異)對阿爾茲海默症（AD）最常見形式-遲髮型AD（LOAD）發病的影響。採用本實驗室建立的高通量測序方法，測量人腦表達的100個AD候選基因等位位點特異表達，找出與mRNA高低表達相關的等位基因或者單倍型，基於全新的基因－系統關聯研究思路，將這些等位基因和單倍型作為遺傳標記，以期識別增加LOAD發病風險的調控遺傳變異。本課題的兩大創新點如下：1、通過對等位基因位點特異性的mRNA表達量測量尋找可以指示mRNA表達量的遺傳標記；2、在關聯研究中採用全新的基因－系統的分析策略。該創新將大大推進發現LOAD新候選基因的進展。並且，本課題建立的基於系統分析相關性研究數據的方法，將成為一種分析多基因微效遺傳變異對複雜疾病影響的廣泛有效的方法，揭示更多未知的遺漏的遺傳現象（missing heritability）。
結題摘要
阿爾茨海默症（AD）是一種常見而又具有毀滅性的神經退行性疾病，迄今為止對於AD還沒有有效的治療或預防方法。出於這一原因，人們普遍寄希望於能夠闡明導致AD的遺傳因素，從而向著治療甚至預防這一疾病的方向邁出強有力的第一步。 調節基因表達量的調控變異在複雜疾病中有著重要作用，其中就包括AD。基於人們發現毒性澱粉樣多肽（Aβ）的過量生成會明顯提高被確診為AD的風險，根據這一假設，我們決定關注於PION。這一基因的功能尚不清楚，但它編碼了γ分泌酶激活蛋白（gSAP）的前體，而gSAP則會增強γ分泌酶對β澱粉樣蛋白前體（APP）的剪下，從而增加毒性Aβ的生成。 本課題主要描述：1、使用實時定量PCR方法並結合全基因組基因分型數據，以證實人腦中PION mRNA的表達受到常見遺傳變異的調控，以及2、通過AD病例對照關聯分析，確定了PION在中國漢族人群以及高加索人群中都是一個全新的AD易感基因。特別的，我們證實了人腦中PION mRNA的表達受到啟動子區域中的某個遺傳變異調控，並與SNP rs4727380是高度連鎖關係，而rs4727380的次要等位位點G是低表達等位位點，主要等位位點C是高表達等位位點。使用rs4727380作為遺傳標記，我們在397例AD漢族人病例和474例漢族人對照中進行了關聯分析研究。這一研究首次證實PION與AD存在一定關聯，且rs4727380的高表達等位位點被確定是致病型等位位點。這一結果與我們最初的假說相符，即PION的高表達會增加Aβ的生成並提高AD的患病風險。此外，我們進一步發現，rs4727380的致病型等位位點是隱性作用的，而這一SNP在載脂蛋白E等位基因4（APOE4）非攜帶者以及發病年齡（AAO）大於65歲的AD病例中與AD診斷的關聯性最強。這些結果暗示PION對於AD的作用是獨立於APOE4等位基因的，而後者是當前已知對於AD作用最為顯著的遺傳因素。這一結果還表明PION對於AD的作用可能需要很長一段時間才能顯現，因此在遲髮型阿爾茨海默症（LOAD）中作用最為顯著。我們使用rs4727380作為遺傳標記，在基於高加索人群的AD關聯分析中獲得了相似的結果或趨勢，表明PION在中國漢族人群和高加索人群中可能都與AD相關。 總之，我們發現人腦中PION mRNA表達水平存在差異，並鑑別出了一個位於啟動子區域的SNP與表達量高度相關。
