複方雌孕片(Ⅲ)，適應症為本品適用於有子宮婦女進行下列治療：1．治療與絕經相關的中重度血管舒縮症狀。2．治療與絕經相關的中重度外陰和陰道萎縮。3．預防絕經後骨質疏鬆症。
基本介紹
- 藥品名稱：複方雌孕片(Ⅲ)
- 藥品類型：處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品為複方製劑，其主要成份為：結合雌激素和醋酸甲羥孕酮。
性狀
本品為乳白色橢圓形糖衣片。
適應症
本品適用於有子宮婦女進行下列治療：
1．治療與絕經相關的中重度血管舒縮症狀。
2．治療與絕經相關的中重度外陰和陰道萎縮。當僅為治療外陰和陰道萎縮症狀時，應當考慮局部陰道用藥產品。
3．預防絕經後骨質疏鬆症。當僅為預防絕經後骨質疏鬆症時，應僅在有明顯骨質疏鬆危險的婦女和被認為不適合非雌激素治療的婦女才考慮使用。
降低絕經後骨質疏鬆症風險的主要方法是負重鍛鍊、攝入足夠的鈣和維生素D，在有指征時用藥物療法。絕經後婦女平均每天需要1500mg 元素鈣。因此，如果沒有禁忌症，對飲食中攝入鈣量不足的婦女，補充鈣劑可能有益。可能也需要每天補充維生素D 400-800IU，以確保絕經後婦女足夠的日攝入量。
激素替代治療不應或繼續用於預防心血管疾病或痴呆。
必須經常認真權衡激素替代治療的利弊，包括考慮繼續治療時可能出現的風險（見[注意事項] - 警告）。雌激素單獨使用或與孕激素聯合使用，需在權衡婦女個體治療目標和風險的情況下，使用最低有效劑量和最短療程。
1．治療與絕經相關的中重度血管舒縮症狀。
2．治療與絕經相關的中重度外陰和陰道萎縮。當僅為治療外陰和陰道萎縮症狀時，應當考慮局部陰道用藥產品。
3．預防絕經後骨質疏鬆症。當僅為預防絕經後骨質疏鬆症時，應僅在有明顯骨質疏鬆危險的婦女和被認為不適合非雌激素治療的婦女才考慮使用。
降低絕經後骨質疏鬆症風險的主要方法是負重鍛鍊、攝入足夠的鈣和維生素D，在有指征時用藥物療法。絕經後婦女平均每天需要1500mg 元素鈣。因此，如果沒有禁忌症，對飲食中攝入鈣量不足的婦女，補充鈣劑可能有益。可能也需要每天補充維生素D 400-800IU，以確保絕經後婦女足夠的日攝入量。
激素替代治療不應或繼續用於預防心血管疾病或痴呆。
必須經常認真權衡激素替代治療的利弊，包括考慮繼續治療時可能出現的風險（見[注意事項] - 警告）。雌激素單獨使用或與孕激素聯合使用，需在權衡婦女個體治療目標和風險的情況下，使用最低有效劑量和最短療程。
規格
0.3mg/1.5mg
用法用量
雌激素單獨使用或與孕激素聯合使用，需在權衡婦女個體治療目標和風險的情況下，使用最低有效劑量和最短療程。應當根據臨床需要對病人進行周期性再評估（例如每三個月或六個月一次），以判定是否還有必要繼續治療（見[注意事項] - 警告）。對有子宮的婦女，一旦出現診斷不明的持續性陰道出血或反覆發生的異常陰道出血，則應當採用適當的診斷方法如子宮內膜活檢以排除惡性腫瘤。
口服，每日一次，每次一片。
1．治療絕經相關中重度血管舒縮症狀和/或中重度外陰和陰道萎縮。當僅為治療中重度外陰和陰道萎縮症狀時，應當考慮局部陰道用藥產品。患者應當用最低有效劑量治療。一般而言，患者的開始劑量應當是每日0.3mg/1.5mg 倍美羅®。可根據患者的具體反應情況再進行劑量調整。對仍存在出血或點狀出血的患者，經過適當評估後可考慮更改治療劑量。醫療人員應當定期對治療劑量進行再評估。
2．預防絕經後骨質疏鬆症。當僅為預防絕經後骨質疏鬆症時，應考慮治療僅限於有顯著骨質疏鬆症風險的婦女及不適於非雌激素治療的患者。
患者應當用最低有效劑量治療。一般而言，患者的開始劑量應當是每日0.3mg/1.5mg 倍美羅®。根據患者個體臨床情況和骨密度反應再進行劑量調整。醫療人員應當定期對治療劑量進行評估。
在仍有出血或點狀出血的患者中，經過適當評價後，可考慮更改治療劑量。醫療人員應當定期對治療劑量進行評估。
患者應該定期接受醫師的評估，以決定繼續對症治療的必要性。
口服，每日一次，每次一片。
1．治療絕經相關中重度血管舒縮症狀和/或中重度外陰和陰道萎縮。當僅為治療中重度外陰和陰道萎縮症狀時，應當考慮局部陰道用藥產品。患者應當用最低有效劑量治療。一般而言，患者的開始劑量應當是每日0.3mg/1.5mg 倍美羅®。可根據患者的具體反應情況再進行劑量調整。對仍存在出血或點狀出血的患者，經過適當評估後可考慮更改治療劑量。醫療人員應當定期對治療劑量進行再評估。
2．預防絕經後骨質疏鬆症。當僅為預防絕經後骨質疏鬆症時，應考慮治療僅限於有顯著骨質疏鬆症風險的婦女及不適於非雌激素治療的患者。
患者應當用最低有效劑量治療。一般而言，患者的開始劑量應當是每日0.3mg/1.5mg 倍美羅®。根據患者個體臨床情況和骨密度反應再進行劑量調整。醫療人員應當定期對治療劑量進行評估。
在仍有出血或點狀出血的患者中，經過適當評價後，可考慮更改治療劑量。醫療人員應當定期對治療劑量進行評估。
患者應該定期接受醫師的評估，以決定繼續對症治療的必要性。
不良反應
按CIOMS 不良反應發生率的分類，對不良反應列表如下：
很常見： ≥ 10%
常見： ≥ 1%和<10%
少見： ≥ 0.1%和<1%
罕見： ≥ 0.01%和<0.1%
非常罕見： <0.01%
這些不良反應的發生率綜合了結合雌激素和醋酸甲羥孕酮（MPA）的數據。
器官分類 不良反應
生殖系統和乳房異常
很常見 乳房疼痛；
常見 突破性出血/痛經；點狀出血；乳房觸痛，增大，溢液；
少見 月經量改變；宮頸外翻和宮頸分泌物改變；
罕見 乳溢；子宮平滑肌瘤增大；
非常罕見 子宮內膜增生；
胃腸道異常
少見 噁心；腹脹；腹痛；
罕見 嘔吐；胰腺炎；缺血性結腸炎；
神經系統異常
少見 焦慮；頭暈；頭痛（包括偏頭痛）；
罕見 癲癇加重；中風；
非常罕見 舞蹈病加重；
肌肉、骨骼和結締組織異常
常見 關節痛；腿痙攣；
精神異常
常見 抑鬱；
少見 性慾改變；情緒異常；痴呆；
罕見 易激惹；
血管異常
少見 靜脈血栓形成；肺栓塞；
罕見 淺表血栓性靜脈炎；
全身性疾病和給藥部位情況
少見 水腫；
皮膚和皮下組織異常
少見 痤瘡；脫髮；瘙癢；
罕見 黃褐斑/黑斑；多毛症；皮疹；
非常罕見 多形性紅斑；結節性紅斑；
肝膽系統異常
少見 膽囊疾病；
非常罕見 膽汁淤積性黃疸；
感染和侵染
常見 陰道炎；
少見 陰道念珠菌病；
良性和惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）
罕見 乳腺癌，卵巢癌，乳腺纖維囊性變；良性腦膜瘤生長增快；
非常罕見 子宮內膜癌，肝臟血管瘤增大；
免疫系統異常
罕見 蕁麻疹，血管性水腫；過敏/過敏樣反應；
代謝和營養異常
罕見 葡萄糖耐受性不良；
非常罕見 卟啉症加重；低鈣血症（在有嚴重低鈣血症傾向的患者）；
視覺異常
少見 隱形眼鏡耐受不良；
非常罕見 視網膜血管血栓形成；
心臟異常
罕見 心肌梗死；
呼吸、胸廓和縱隔異常
罕見 哮喘加重；
其它
常見 體重改變（增加或下降）；甘油三酯升高；
非常罕見 血壓升高；
很常見： ≥ 10%
常見： ≥ 1%和<10%
少見： ≥ 0.1%和<1%
罕見： ≥ 0.01%和<0.1%
非常罕見： <0.01%
這些不良反應的發生率綜合了結合雌激素和醋酸甲羥孕酮（MPA）的數據。
器官分類 不良反應
生殖系統和乳房異常
很常見 乳房疼痛；
常見 突破性出血/痛經；點狀出血；乳房觸痛，增大，溢液；
少見 月經量改變；宮頸外翻和宮頸分泌物改變；
罕見 乳溢；子宮平滑肌瘤增大；
非常罕見 子宮內膜增生；
胃腸道異常
少見 噁心；腹脹；腹痛；
罕見 嘔吐；胰腺炎；缺血性結腸炎；
神經系統異常
少見 焦慮；頭暈；頭痛（包括偏頭痛）；
罕見 癲癇加重；中風；
非常罕見 舞蹈病加重；
肌肉、骨骼和結締組織異常
常見 關節痛；腿痙攣；
精神異常
常見 抑鬱；
少見 性慾改變；情緒異常；痴呆；
罕見 易激惹；
血管異常
少見 靜脈血栓形成；肺栓塞；
罕見 淺表血栓性靜脈炎；
全身性疾病和給藥部位情況
少見 水腫；
皮膚和皮下組織異常
少見 痤瘡；脫髮；瘙癢；
罕見 黃褐斑/黑斑；多毛症；皮疹；
非常罕見 多形性紅斑；結節性紅斑；
肝膽系統異常
少見 膽囊疾病；
非常罕見 膽汁淤積性黃疸；
感染和侵染
常見 陰道炎；
少見 陰道念珠菌病；
良性和惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）
罕見 乳腺癌，卵巢癌，乳腺纖維囊性變；良性腦膜瘤生長增快；
非常罕見 子宮內膜癌，肝臟血管瘤增大；
免疫系統異常
罕見 蕁麻疹，血管性水腫；過敏/過敏樣反應；
代謝和營養異常
罕見 葡萄糖耐受性不良；
非常罕見 卟啉症加重；低鈣血症（在有嚴重低鈣血症傾向的患者）；
視覺異常
少見 隱形眼鏡耐受不良；
非常罕見 視網膜血管血栓形成；
心臟異常
罕見 心肌梗死；
呼吸、胸廓和縱隔異常
罕見 哮喘加重；
其它
常見 體重改變（增加或下降）；甘油三酯升高；
非常罕見 血壓升高；
禁忌
有任何下列情況之一者不得使用雌激素/孕激素聯合治療：
1. 未確診的異常子宮出血。
2. 已知或懷疑乳腺癌或有乳腺癌病史者。
3. 已知或懷疑有雌激素依賴性腫瘤者。
4. 活動性或確認有動脈血栓栓塞性疾病病史（如中風、心肌梗死）或靜脈血栓栓塞病史（如深靜脈血栓栓塞和肺栓塞）。
5. 活動性或慢性肝功能異常或肝臟疾病。
6.已知存在促血栓形成的異常因素（如缺乏蛋白C、蛋白S 或抗凝血酶）。
7. 對本品任何成份過敏者。
8. 已知或懷疑妊娠者（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
1. 未確診的異常子宮出血。
2. 已知或懷疑乳腺癌或有乳腺癌病史者。
3. 已知或懷疑有雌激素依賴性腫瘤者。
4. 活動性或確認有動脈血栓栓塞性疾病病史（如中風、心肌梗死）或靜脈血栓栓塞病史（如深靜脈血栓栓塞和肺栓塞）。
5. 活動性或慢性肝功能異常或肝臟疾病。
6.已知存在促血栓形成的異常因素（如缺乏蛋白C、蛋白S 或抗凝血酶）。
7. 對本品任何成份過敏者。
8. 已知或懷疑妊娠者（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
注意事項
A. 警告
1. 一般情況
雌孕激素聯合治療：與單用雌激素治療相比，雌孕激素聯合治療可能會有額外的和/或增加的風險。這些風險包括心肌梗死、肺栓塞、浸潤性乳腺癌和卵巢癌風險的增加。
2. 心血管疾病
曾有激素治療（HT）增加心肌梗死（MI）以及中風、深靜脈血栓和肺栓塞（PE）風險的報導。
曾有雌激素治療（ET）增加中風和深靜脈血栓（DVT）風險的報導。
如果發生或懷疑發生了這些情況，應該立即停用雌激素或雌/孕激素。
應密切觀察有血栓疾病風險的患者。
有發生先兆偏頭痛風險的患者，可能有缺血性中風的風險，應進行密切觀察。
動脈脈管性疾病的危險因素（如高血壓、糖尿病、吸菸、高膽固醇血症和肥胖）和/或靜脈血栓栓塞的危險因素（如有VTE的病史或家族史、肥胖和系統性紅斑狼瘡）的患者應進行適當地處理。
a. 中風
在婦女健康行動（WHI）的雌激素加孕激素亞組研究中，報告所有使用雌激素/孕激素（每天0.625mg/2.5mg）的婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（33例對25例每10000
婦女-年）。這種風險的增加在第一年後顯現並持續。
在WHI的單用雌激素亞組研究中，報告單用雌激素（每天0.625mg）的婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（45例對33例每10000婦女-年）。這種風險的增加在第一年顯現並持續。
50-59 歲年齡組婦女的亞組分析顯示，使用雌激素（每天0.625mg）的婦女與安慰劑組相比，中風的風險未增加（18 例對21 例每10000 婦女-年）。如發生或懷疑發生中風，應立即停止使用雌激素（見[臨床試驗]）。
b. 冠心病
在WHI的雌激素加孕激素亞組研究中，每天使用雌激素/孕激素組與安慰劑組相比，冠心病（CHD）事件（定義為非致死性心肌梗死、無症狀心肌梗死或因CHD死亡）風險的增加無顯著統計學意義（每10000人-年發生CHD事件的風險是41對34）。在第一年顯示相對風險增加，第2至5年報導相對風險有降低的趨勢。
在WHI單用雌激素亞組研究中，單用雌激素組與安慰劑組相比，未報告總體上對冠心病（CHD）事件的影響。
在確診為心臟病的絕經後婦女（n=2763，平均年齡66.7歲）中進行的一項二級預防心血管疾病的對照臨床試驗（HERS研究），並未證明結合雌激素加醋酸甲羥孕酮聯合用藥對心血管有益。平均隨訪4.1年，對已明確有冠狀動脈性心臟病的絕經後婦女，使用結合雌激素加醋酸甲羥孕酮進行的治療沒有降低CHD事件的總發生率。在第一年，激素治療組相對於安慰劑組CHD事件更多，但隨後幾年並未出現此現象。參加HERS研究的人群中有2321名婦女同意參加一個開放的，HERS擴展研究（HERS II研究）。HERS II研究隨訪2.7年，即總共隨訪6.8年。在HERS, HERS II中，激素治療組和安慰劑組CHD事件的發生率總體上相當。
c. 靜脈血栓栓塞(VTE)
在WHI雌激素加孕激素的亞組研究中，服用雌激素/孕激素婦女中，靜脈血栓栓塞（VTE）（深靜脈血栓栓塞[DVT]和肺栓塞）的發生率為安慰劑組婦女VTE的2倍以上（35例對17例每10000
人-年），差別有統計學顯著性。深靜脈血栓栓塞（26例對13例每10000人-年）和肺栓塞（18例對8例每10000人-年）的風險也顯示增加，並有統計學顯著性。在第一年就觀察到VTE風險的增加並且持續下去（見[臨床試驗]）。
WHI單用雌激素亞組研究中，深靜脈血栓栓塞（DVT）風險的增加有統計學顯著性（23例對15例每10000人-年）。肺栓塞（PE）的風險也有增加，但是未達到統計學顯著性。靜脈血栓栓塞
（VTE）（包括DVT和PE）風險的增加出現在前兩年（30例對22例每10000人-年）。
如果發生或懷疑發生VTE，應立即停用倍美羅®（見[臨床試驗]）。
如果出現視覺異常，例如突然出現部分或全部視覺喪失，或出現突發性眼球突出、復視或偏頭痛，應停用倍美羅®，並接受檢查。如果檢查發現視神經乳頭水腫或視網膜血管病變，應停止使用倍美羅®。在使用雌激素（加或不加用孕激素）的患者中有視網膜血管血栓形成的報告。
可能的話，在接受可能會導致血栓栓塞風險增高的手術前至少4－6周或者長期臥床期間，應停用倍美羅®。
3. 惡性腫瘤
a．子宮內膜癌
有完整子宮的婦女單獨使用雌激素與子宮內膜癌風險的增加有關（見[臨床試驗]）。
據報導單獨使用雌激素婦女發生子宮內膜癌的風險是不使用雌激素者的2-12倍，並且似乎與使用雌激素的劑量和療程有關。大多數研究表明使用雌激素不足一年時，與使用雌激素相關的子宮內膜癌的風險沒有明顯增加。最大的風險似乎和長期使用有關，用5-10年或者更長者風險增加15-24倍，並且這種風險在停用雌激素後還至少維持8-15年。
WHI亞組研究（見[臨床試驗]）表明，平均用藥5.6年後，雌激素/孕酮聯合組子宮內膜癌的風險與安慰劑組相比未見增加。
對所有使用雌激素或聯合使用雌孕激素的婦女進行臨床監測是十分重要的。對所有未確診的持續或復發的異常子宮出血的患者，應採用適當的診斷措施（包括有指征時進行子宮內膜活檢）以排除惡性腫瘤。尚無證據表明，等價劑量的天然雌激素和合成雌激素在子宮內膜癌危險性方面有任何差異。
雌激素/孕激素治療者子宮內膜增生（可能是子宮內膜癌的癌前病變）的發生率大約在1%或以下。在上述的兩個大規模研究中，報告倍美力®/醋酸甲羥孕酮聯合治療組有發生2例子宮內膜
癌。
b．乳腺癌
絕經後婦女使用雌激素的研究中所報導的乳腺癌風險並不一致。關於這個問題，提供信息的最重要的隨機臨床試驗是婦女健康行動研究（WHI）（見[臨床試驗]）。在WHI單用雌激素亞
組，在平均隨訪7.1年後發現，雌激素（每天CE 0.625mg）與浸潤性乳腺癌風險增加無關。
一些觀察性研究報告在單獨使用雌激素多年後，乳腺癌風險增加。風險隨著使用時間的增加而增加，並在停止治療後約5年內恢復到基線水平（只有觀察性研究提供了充分的停藥後風險數
據）。
流行病學研究報告使用雌激素或雌激素加孕激素進行激素治療幾年的婦女乳腺癌風險增加。風險隨使用時間而增加，並似乎在停止治療5年後逐漸恢復到基線水平。這些研究還提示使用雌孕激素聯合治療比單獨使用雌激素乳腺癌風險高，而且風險的增加更早表現出來。
評價不同HT配方的研究，無論雌激素/孕激素成分、劑量、方案和給藥途徑，均沒有顯示出乳腺癌風險的顯著差異。
WHI雌激素加孕激素亞組中，平均隨訪5.6年後，報告的浸潤性乳腺癌的相對風險是1.24（95%的可信區間是1.01-1.54），絕對風險在雌激素加孕激素治療組是41例/10,000人 -年，在安慰劑組是33例/10,000人-年。在以前使用過激素治療的婦女中浸潤性乳腺癌的相對風險是1.86，絕對風險在雌激素加孕激素組是46例/10,000人-年，在安慰劑組是25例/10,000人-年。在以前未使用過激素治療的婦女中浸潤性乳腺癌的相對風險是1.09，絕對風險在雌激素加孕激素組是40例/10,000 婦女-年，在安慰劑組是36例/10,000婦女 -年。在WHI試驗中，雌激素加孕激素組比安慰劑組浸潤性乳腺癌的腫瘤更大，分期更晚。罕見轉移性癌，兩組之間無明顯差異。兩組的其他預後因素，如組織學分型、腫瘤分級和激素受體狀態等均無差異。
根據流行病學研究的數據，預計從未使用過HT的婦女，每1000名婦女有32名在50-65歲間診斷出乳腺癌。在1000名正在或近期使用單獨雌激素治療的婦女中，從50歲開始使用5年和10年，預計至65歲時診斷出的乳腺癌分別增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素聯合治療者的相應數字是6%和19%。
有報告指出單用雌激素或使用雌激素加孕激素導致需要進一步評估的異常乳腺攝片增加。
所有婦女應每年由醫務人員進行乳房檢查，每月進行乳房自檢。此外，應根據患者年齡、風險因素和以前的乳房攝片檢查結果，計畫安排進行乳房攝片檢查。
c．卵巢癌
在一些流行病學研究中，使用雌激素加孕激素和單獨使用雌激素產品，在使用數年後與卵巢癌風險增加相關。其他流行病學研究沒有發現這種相關性。WHI數據分析提示雌激素加孕激素治
療可能增加卵巢癌風險。
4. 痴呆
WHI的一項附屬研究——婦女健康行動記憶研究（WHIMS）中，入組對象為65-79歲的絕經後婦女。報告與安慰劑相比，雌激素加孕激素組可能性痴呆的風險增加（HR 2.05 (95% CI, 1.21-
3.48)）（見[老年用藥]和[臨床試驗]）。
這些結果是否適用於較年輕的絕經後婦女還不清楚。
5. 膽囊疾病
有報導顯示，接受雌激素治療（ET）/激素治療（HT）的絕經後患者發生需要手術治療膽囊疾病的風險增加2-4倍。
6. 高鈣血症
乳腺癌骨轉移病人使用雌激素治療可導致嚴重高鈣血症。如果出現高鈣血症，應當立即停藥，並採取適當措施降低血鈣濃度。
7. 免疫
血管性水腫
外源性雌激素可以誘發或加重血管性水腫的症狀，尤其是對有遺傳性血管性水腫的患者。
B. 一般注意事項
1. 血壓升高
在一小樣本的病例報告中，雌激素替代治療期間血壓明顯升高可能由於對雌激素的特異反應。
在一項大規模的隨機、安慰劑對照臨床試驗中，未發現雌激素治療對血壓的作用。
2. 高甘油三酯血症
在以前有高甘油三酯血症的婦女中，雌激素治療與血漿甘油三酯水平升高有關，甘油三酯水平升高可導致胰腺炎和其他併發症。如果發生胰腺炎和其他併發症，應當停止治療。
在HOPE研究中，使用CE0.625mg，0.45mg和0.3mg治療一年後，血清甘油三酯較基線值分別平均高出34.3、30.2和25.1個百分點。安慰劑組較基線值高出10.8個百分點。
在HOPE研究中，使用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）、CE/MPA 0.45mg/1.5mg（倍美羅®）、CE/MPA 0.3mg/1.5mg（倍美羅®）治療一年後，血清甘油三酯較基線值分別平均高出32.8、24.8和24.1個百分點。安慰劑組較基線值高出10.8個百分點。
患高甘油三酯血症婦女應謹慎服用雌激素，因為有發生血漿甘油三酯的大量升高進而導致胰腺炎的罕見病例報告。
3. 肝功能損害和膽汁淤積性黃疸既往史
對於既往有使用雌激素相關或有妊娠相關的膽汁淤積性黃疸病史的患者應慎用。復發的患者應停止用藥。肝功能損害患者對雌激素的代謝可能較差。
4. 甲狀腺功能減退
使用雌激素會導致甲狀腺結合球蛋白（TBG）的濃度升高。甲狀腺功能正常的患者可以通過分泌更多的甲狀腺素來對TBG增加進行補償，能夠將血清中游離的T4和T3水平維持在正常範圍。依賴於甲狀腺激素替代治療並同時接受雌激素治療的婦女，可能需要加大甲狀腺替代治療的劑量。對這些婦女應當監測其甲狀腺功能，以維持游離甲狀腺素水平在可接受範圍。（見[注意事項] – 藥品/實驗室檢查的相互作用）
5. 體液瀦留
由於雌激素/孕激素可能會導致一定程度的體液瀦留，受此類疾病影響的（如心功能或腎功能不全）的患者，在使用雌激素時應當確保仔細觀察。
6. 低鈣血症
在有嚴重低鈣血症傾向的患者中使用雌激素應謹慎。
7. 卵巢癌
WHI的雌激素加孕激素亞組研究報告，在平均隨訪5.6年後，雌激素加孕激素組與安慰劑組相比發生卵巢癌的相對風險為1.58（95% nCI 0.77-3.24），但沒有統計學顯著性。雌激素加孕激素組和安慰劑組卵巢癌的絕對風險分別為4.2例/10000婦女-年和2.7例/10000婦女-年。有些流行病學研究表明，單用雌激素尤其是使用10年以上者，與卵巢癌的風險增加有關。其他流行病學研究則未發現這種相關性。
8. 子宮內膜異位症惡化
使用雌激素治療可能加重子宮內膜異位症。
對於子宮切除後已知子宮內膜異位有殘留的患者，應考慮加用孕激素。因為已有子宮切除後婦女單獨使用雌激素殘留的子宮內膜發生惡性病變的報告。
9. 其他疾病加重
激素治療可能加重哮喘、糖尿病、癲癇、有先兆或無先兆的偏頭痛、血卟啉病、耳硬化症、系統性紅斑狼瘡、肝臟血管瘤，有這些疾病的婦女應當慎用。
C. 實驗室檢測
用雌激素治療應當根據臨床反應，而不是根據血清激素水平（例如雌二醇和卵泡刺激素）來調整劑量。
D. 藥物/實驗室檢查相互作用
1． 凝血酶原時間、部分凝血活酶時間和血小板聚集時間加速；血小板計數增加；下列凝血因子增加：II、VII 抗原、VIII 因子活性、IX、X、XII、VII-X 複合物、II-VII-X 複合物，β-凝血球蛋白；下列因子活性降低：抗Xa 因子和抗凝血酶III；纖維蛋白原和纖維蛋白活性增加；纖溶酶原抗原和纖溶酶原活性增加。
2． 甲狀腺素結合球蛋白（TBG）水平增加，導致血循環中總甲狀腺素水平升高，表現為放射免疫檢測時蛋白結合碘（PBI）、T4（用柱狀層吸或放免法）和T3（放射性免疫法）濃度增加。T3樹膠攝取率降低，反映了TBG 升高。游離T4 和游離T3 水平不受影響。甲狀腺素替代治療的病人可能需要更高劑量的甲狀腺激素。
3． 血清中的其他結合蛋白質也可能升高，如皮質類固醇結合球蛋白（CBG），性激素結合球蛋白（SHBG），分別導致血循環中的皮質類固醇激素和性激素總濃度升高。游離激素濃度可能下降。其他血漿蛋白質可能升高（血管緊張素/腎素底物，α-1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白）。
4． 血漿HDL 和HDL2 膽固醇升高，LDL 膽固醇降低，甘油三酯水平升高。
5． 葡萄糖耐量受損。
6． 對甲吡酮試驗反應性降低。
1. 一般情況
雌孕激素聯合治療：與單用雌激素治療相比，雌孕激素聯合治療可能會有額外的和/或增加的風險。這些風險包括心肌梗死、肺栓塞、浸潤性乳腺癌和卵巢癌風險的增加。
2. 心血管疾病
曾有激素治療（HT）增加心肌梗死（MI）以及中風、深靜脈血栓和肺栓塞（PE）風險的報導。
曾有雌激素治療（ET）增加中風和深靜脈血栓（DVT）風險的報導。
如果發生或懷疑發生了這些情況，應該立即停用雌激素或雌/孕激素。
應密切觀察有血栓疾病風險的患者。
有發生先兆偏頭痛風險的患者，可能有缺血性中風的風險，應進行密切觀察。
動脈脈管性疾病的危險因素（如高血壓、糖尿病、吸菸、高膽固醇血症和肥胖）和/或靜脈血栓栓塞的危險因素（如有VTE的病史或家族史、肥胖和系統性紅斑狼瘡）的患者應進行適當地處理。
a. 中風
在婦女健康行動（WHI）的雌激素加孕激素亞組研究中，報告所有使用雌激素/孕激素（每天0.625mg/2.5mg）的婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（33例對25例每10000
婦女-年）。這種風險的增加在第一年後顯現並持續。
在WHI的單用雌激素亞組研究中，報告單用雌激素（每天0.625mg）的婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（45例對33例每10000婦女-年）。這種風險的增加在第一年顯現並持續。
50-59 歲年齡組婦女的亞組分析顯示，使用雌激素（每天0.625mg）的婦女與安慰劑組相比，中風的風險未增加（18 例對21 例每10000 婦女-年）。如發生或懷疑發生中風，應立即停止使用雌激素（見[臨床試驗]）。
b. 冠心病
在WHI的雌激素加孕激素亞組研究中，每天使用雌激素/孕激素組與安慰劑組相比，冠心病（CHD）事件（定義為非致死性心肌梗死、無症狀心肌梗死或因CHD死亡）風險的增加無顯著統計學意義（每10000人-年發生CHD事件的風險是41對34）。在第一年顯示相對風險增加，第2至5年報導相對風險有降低的趨勢。
在WHI單用雌激素亞組研究中，單用雌激素組與安慰劑組相比，未報告總體上對冠心病（CHD）事件的影響。
在確診為心臟病的絕經後婦女（n=2763，平均年齡66.7歲）中進行的一項二級預防心血管疾病的對照臨床試驗（HERS研究），並未證明結合雌激素加醋酸甲羥孕酮聯合用藥對心血管有益。平均隨訪4.1年，對已明確有冠狀動脈性心臟病的絕經後婦女，使用結合雌激素加醋酸甲羥孕酮進行的治療沒有降低CHD事件的總發生率。在第一年，激素治療組相對於安慰劑組CHD事件更多，但隨後幾年並未出現此現象。參加HERS研究的人群中有2321名婦女同意參加一個開放的，HERS擴展研究（HERS II研究）。HERS II研究隨訪2.7年，即總共隨訪6.8年。在HERS, HERS II中，激素治療組和安慰劑組CHD事件的發生率總體上相當。
c. 靜脈血栓栓塞(VTE)
在WHI雌激素加孕激素的亞組研究中，服用雌激素/孕激素婦女中，靜脈血栓栓塞（VTE）（深靜脈血栓栓塞[DVT]和肺栓塞）的發生率為安慰劑組婦女VTE的2倍以上（35例對17例每10000
人-年），差別有統計學顯著性。深靜脈血栓栓塞（26例對13例每10000人-年）和肺栓塞（18例對8例每10000人-年）的風險也顯示增加，並有統計學顯著性。在第一年就觀察到VTE風險的增加並且持續下去（見[臨床試驗]）。
WHI單用雌激素亞組研究中，深靜脈血栓栓塞（DVT）風險的增加有統計學顯著性（23例對15例每10000人-年）。肺栓塞（PE）的風險也有增加，但是未達到統計學顯著性。靜脈血栓栓塞
（VTE）（包括DVT和PE）風險的增加出現在前兩年（30例對22例每10000人-年）。
如果發生或懷疑發生VTE，應立即停用倍美羅®（見[臨床試驗]）。
如果出現視覺異常，例如突然出現部分或全部視覺喪失，或出現突發性眼球突出、復視或偏頭痛，應停用倍美羅®，並接受檢查。如果檢查發現視神經乳頭水腫或視網膜血管病變，應停止使用倍美羅®。在使用雌激素（加或不加用孕激素）的患者中有視網膜血管血栓形成的報告。
可能的話，在接受可能會導致血栓栓塞風險增高的手術前至少4－6周或者長期臥床期間，應停用倍美羅®。
3. 惡性腫瘤
a．子宮內膜癌
有完整子宮的婦女單獨使用雌激素與子宮內膜癌風險的增加有關（見[臨床試驗]）。
據報導單獨使用雌激素婦女發生子宮內膜癌的風險是不使用雌激素者的2-12倍，並且似乎與使用雌激素的劑量和療程有關。大多數研究表明使用雌激素不足一年時，與使用雌激素相關的子宮內膜癌的風險沒有明顯增加。最大的風險似乎和長期使用有關，用5-10年或者更長者風險增加15-24倍，並且這種風險在停用雌激素後還至少維持8-15年。
WHI亞組研究（見[臨床試驗]）表明，平均用藥5.6年後，雌激素/孕酮聯合組子宮內膜癌的風險與安慰劑組相比未見增加。
對所有使用雌激素或聯合使用雌孕激素的婦女進行臨床監測是十分重要的。對所有未確診的持續或復發的異常子宮出血的患者，應採用適當的診斷措施（包括有指征時進行子宮內膜活檢）以排除惡性腫瘤。尚無證據表明，等價劑量的天然雌激素和合成雌激素在子宮內膜癌危險性方面有任何差異。
雌激素/孕激素治療者子宮內膜增生（可能是子宮內膜癌的癌前病變）的發生率大約在1%或以下。在上述的兩個大規模研究中，報告倍美力®/醋酸甲羥孕酮聯合治療組有發生2例子宮內膜
癌。
b．乳腺癌
絕經後婦女使用雌激素的研究中所報導的乳腺癌風險並不一致。關於這個問題，提供信息的最重要的隨機臨床試驗是婦女健康行動研究（WHI）（見[臨床試驗]）。在WHI單用雌激素亞
組，在平均隨訪7.1年後發現，雌激素（每天CE 0.625mg）與浸潤性乳腺癌風險增加無關。
一些觀察性研究報告在單獨使用雌激素多年後，乳腺癌風險增加。風險隨著使用時間的增加而增加，並在停止治療後約5年內恢復到基線水平（只有觀察性研究提供了充分的停藥後風險數
據）。
流行病學研究報告使用雌激素或雌激素加孕激素進行激素治療幾年的婦女乳腺癌風險增加。風險隨使用時間而增加，並似乎在停止治療5年後逐漸恢復到基線水平。這些研究還提示使用雌孕激素聯合治療比單獨使用雌激素乳腺癌風險高，而且風險的增加更早表現出來。
評價不同HT配方的研究，無論雌激素/孕激素成分、劑量、方案和給藥途徑，均沒有顯示出乳腺癌風險的顯著差異。
WHI雌激素加孕激素亞組中，平均隨訪5.6年後，報告的浸潤性乳腺癌的相對風險是1.24（95%的可信區間是1.01-1.54），絕對風險在雌激素加孕激素治療組是41例/10,000人 -年，在安慰劑組是33例/10,000人-年。在以前使用過激素治療的婦女中浸潤性乳腺癌的相對風險是1.86，絕對風險在雌激素加孕激素組是46例/10,000人-年，在安慰劑組是25例/10,000人-年。在以前未使用過激素治療的婦女中浸潤性乳腺癌的相對風險是1.09，絕對風險在雌激素加孕激素組是40例/10,000 婦女-年，在安慰劑組是36例/10,000婦女 -年。在WHI試驗中，雌激素加孕激素組比安慰劑組浸潤性乳腺癌的腫瘤更大，分期更晚。罕見轉移性癌，兩組之間無明顯差異。兩組的其他預後因素，如組織學分型、腫瘤分級和激素受體狀態等均無差異。
根據流行病學研究的數據，預計從未使用過HT的婦女，每1000名婦女有32名在50-65歲間診斷出乳腺癌。在1000名正在或近期使用單獨雌激素治療的婦女中，從50歲開始使用5年和10年，預計至65歲時診斷出的乳腺癌分別增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素聯合治療者的相應數字是6%和19%。
有報告指出單用雌激素或使用雌激素加孕激素導致需要進一步評估的異常乳腺攝片增加。
所有婦女應每年由醫務人員進行乳房檢查，每月進行乳房自檢。此外，應根據患者年齡、風險因素和以前的乳房攝片檢查結果，計畫安排進行乳房攝片檢查。
c．卵巢癌
在一些流行病學研究中，使用雌激素加孕激素和單獨使用雌激素產品，在使用數年後與卵巢癌風險增加相關。其他流行病學研究沒有發現這種相關性。WHI數據分析提示雌激素加孕激素治
療可能增加卵巢癌風險。
4. 痴呆
WHI的一項附屬研究——婦女健康行動記憶研究（WHIMS）中，入組對象為65-79歲的絕經後婦女。報告與安慰劑相比，雌激素加孕激素組可能性痴呆的風險增加（HR 2.05 (95% CI, 1.21-
3.48)）（見[老年用藥]和[臨床試驗]）。
這些結果是否適用於較年輕的絕經後婦女還不清楚。
5. 膽囊疾病
有報導顯示，接受雌激素治療（ET）/激素治療（HT）的絕經後患者發生需要手術治療膽囊疾病的風險增加2-4倍。
6. 高鈣血症
乳腺癌骨轉移病人使用雌激素治療可導致嚴重高鈣血症。如果出現高鈣血症，應當立即停藥，並採取適當措施降低血鈣濃度。
7. 免疫
血管性水腫
外源性雌激素可以誘發或加重血管性水腫的症狀，尤其是對有遺傳性血管性水腫的患者。
B. 一般注意事項
1. 血壓升高
在一小樣本的病例報告中，雌激素替代治療期間血壓明顯升高可能由於對雌激素的特異反應。
在一項大規模的隨機、安慰劑對照臨床試驗中，未發現雌激素治療對血壓的作用。
2. 高甘油三酯血症
在以前有高甘油三酯血症的婦女中，雌激素治療與血漿甘油三酯水平升高有關，甘油三酯水平升高可導致胰腺炎和其他併發症。如果發生胰腺炎和其他併發症，應當停止治療。
在HOPE研究中，使用CE0.625mg，0.45mg和0.3mg治療一年後，血清甘油三酯較基線值分別平均高出34.3、30.2和25.1個百分點。安慰劑組較基線值高出10.8個百分點。
在HOPE研究中，使用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）、CE/MPA 0.45mg/1.5mg（倍美羅®）、CE/MPA 0.3mg/1.5mg（倍美羅®）治療一年後，血清甘油三酯較基線值分別平均高出32.8、24.8和24.1個百分點。安慰劑組較基線值高出10.8個百分點。
患高甘油三酯血症婦女應謹慎服用雌激素，因為有發生血漿甘油三酯的大量升高進而導致胰腺炎的罕見病例報告。
3. 肝功能損害和膽汁淤積性黃疸既往史
對於既往有使用雌激素相關或有妊娠相關的膽汁淤積性黃疸病史的患者應慎用。復發的患者應停止用藥。肝功能損害患者對雌激素的代謝可能較差。
4. 甲狀腺功能減退
使用雌激素會導致甲狀腺結合球蛋白（TBG）的濃度升高。甲狀腺功能正常的患者可以通過分泌更多的甲狀腺素來對TBG增加進行補償，能夠將血清中游離的T4和T3水平維持在正常範圍。依賴於甲狀腺激素替代治療並同時接受雌激素治療的婦女，可能需要加大甲狀腺替代治療的劑量。對這些婦女應當監測其甲狀腺功能，以維持游離甲狀腺素水平在可接受範圍。（見[注意事項] – 藥品/實驗室檢查的相互作用）
5. 體液瀦留
由於雌激素/孕激素可能會導致一定程度的體液瀦留，受此類疾病影響的（如心功能或腎功能不全）的患者，在使用雌激素時應當確保仔細觀察。
6. 低鈣血症
在有嚴重低鈣血症傾向的患者中使用雌激素應謹慎。
7. 卵巢癌
WHI的雌激素加孕激素亞組研究報告，在平均隨訪5.6年後，雌激素加孕激素組與安慰劑組相比發生卵巢癌的相對風險為1.58（95% nCI 0.77-3.24），但沒有統計學顯著性。雌激素加孕激素組和安慰劑組卵巢癌的絕對風險分別為4.2例/10000婦女-年和2.7例/10000婦女-年。有些流行病學研究表明，單用雌激素尤其是使用10年以上者，與卵巢癌的風險增加有關。其他流行病學研究則未發現這種相關性。
8. 子宮內膜異位症惡化
使用雌激素治療可能加重子宮內膜異位症。
對於子宮切除後已知子宮內膜異位有殘留的患者，應考慮加用孕激素。因為已有子宮切除後婦女單獨使用雌激素殘留的子宮內膜發生惡性病變的報告。
9. 其他疾病加重
激素治療可能加重哮喘、糖尿病、癲癇、有先兆或無先兆的偏頭痛、血卟啉病、耳硬化症、系統性紅斑狼瘡、肝臟血管瘤，有這些疾病的婦女應當慎用。
C. 實驗室檢測
用雌激素治療應當根據臨床反應，而不是根據血清激素水平（例如雌二醇和卵泡刺激素）來調整劑量。
D. 藥物/實驗室檢查相互作用
1． 凝血酶原時間、部分凝血活酶時間和血小板聚集時間加速；血小板計數增加；下列凝血因子增加：II、VII 抗原、VIII 因子活性、IX、X、XII、VII-X 複合物、II-VII-X 複合物，β-凝血球蛋白；下列因子活性降低：抗Xa 因子和抗凝血酶III；纖維蛋白原和纖維蛋白活性增加；纖溶酶原抗原和纖溶酶原活性增加。
2． 甲狀腺素結合球蛋白（TBG）水平增加，導致血循環中總甲狀腺素水平升高，表現為放射免疫檢測時蛋白結合碘（PBI）、T4（用柱狀層吸或放免法）和T3（放射性免疫法）濃度增加。T3樹膠攝取率降低，反映了TBG 升高。游離T4 和游離T3 水平不受影響。甲狀腺素替代治療的病人可能需要更高劑量的甲狀腺激素。
3． 血清中的其他結合蛋白質也可能升高，如皮質類固醇結合球蛋白（CBG），性激素結合球蛋白（SHBG），分別導致血循環中的皮質類固醇激素和性激素總濃度升高。游離激素濃度可能下降。其他血漿蛋白質可能升高（血管緊張素/腎素底物，α-1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白）。
4． 血漿HDL 和HDL2 膽固醇升高，LDL 膽固醇降低，甘油三酯水平升高。
5． 葡萄糖耐量受損。
6． 對甲吡酮試驗反應性降低。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
妊娠期間不應使用雌激素/孕激素。
哺乳期婦女
哺乳期婦女不應使用雌激素/孕激素。哺乳期婦女使用雌激素已表現出乳汁質量和數量的降低。
服藥母親的乳汁中可以檢測到雌激素和孕激素。
妊娠期間不應使用雌激素/孕激素。
哺乳期婦女
哺乳期婦女不應使用雌激素/孕激素。哺乳期婦女使用雌激素已表現出乳汁質量和數量的降低。
服藥母親的乳汁中可以檢測到雌激素和孕激素。
兒童用藥
本品不適用於兒童，因此，未收集到用於兒童的臨床數據。
雖然雌激素替代治療已被用於有些青春期延遲的青少年以誘導青春期，但是在兒童患者的安全性和有效性尚未建立。青春期前的女孩雌激素治療，會導致乳房過早發育和陰道上皮過早復層鱗狀上皮化，並可導致陰道出血。
由於長期、大劑量、反覆使用雌激素會加速骨骺閉合，因此激素替代治療應開始於骨骺閉合以後，以免影響其最終生長。
雖然雌激素替代治療已被用於有些青春期延遲的青少年以誘導青春期，但是在兒童患者的安全性和有效性尚未建立。青春期前的女孩雌激素治療，會導致乳房過早發育和陰道上皮過早復層鱗狀上皮化，並可導致陰道出血。
由於長期、大劑量、反覆使用雌激素會加速骨骺閉合，因此激素替代治療應開始於骨骺閉合以後，以免影響其最終生長。
老年用藥
在WHI 結合雌激素醋酸甲羥孕酮聯合用藥的亞組研究中，44%的受試者（n=7320）年齡在65-74 歲之間，而且其中6.6% （n=1095）是75 歲及以上。在75 歲或以上的老人觀察到用藥後非致死性中風和浸潤性乳腺癌的相對風險高於較年輕的受試者。75 歲以上婦女中觀察到雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，非致死性中風和浸潤性乳腺癌的風險增加，分別為75 例對24 例每10000 婦女-年和52 例對12 例每10000 婦女-年。
WHI－單獨使用雌激素亞組研究的全部受試者中，46%的受試者（n=4943）年齡是65 歲及以上，其中7.1% （n=767）是75 歲及以上。結合雌激素組相對於安慰劑組，小於75 歲的老人用藥後中風的相對風險高於75 歲或以上者。
在WHIMS 中，2947 名切除子宮婦女，年齡在65-79 歲，隨機分配到CE（每天0.625mg）或安慰劑組，其中，81%（n=2383）為65-74 歲，而19%（n=564）為75 歲及以上。大約50%的婦女先
前未使用過ERT。平均5.2 年的隨訪後發現，單用雌激素組發展性可能性痴呆的絕對風險為每10000婦女-年37 例，而安慰劑組為每10000 婦女-年25 例（RR 1.49, 95% CI 0.83-2.66）。（見[注意事項]- 警告，痴呆）
在WHIMS 的第二人群中，包括4532 名（年齡65 歲及以上）婦女平均隨訪4 年；其中，82%（n=3729）為65-74 歲，而18%（n=803）為75 歲及以上。大多數婦女（80%）以往沒有使用過
HRT。在平均隨訪4 年後，雌激素加孕激素組發展為可能性痴呆的絕對風險為45 例每10000 婦女-年，而安慰劑組為22 例每10000 婦女-年（RR 2.05, 95% CI 1.21-3.48）（見[注意事項] - 警告，痴呆）。
阿爾采默氏病在兩個治療組和安慰劑組都是可能性痴呆的最常見分類。在CE 組，79%的可能性痴呆發生在70 歲以上的婦女中。在CE 加MPA 組，82%的可能性痴呆發生在70 歲以上婦女中。
匯總這兩個人群組患者的數據，與安慰劑組相比較，使用ERT 或HRT 發生髮展為可能性痴呆的絕對風險是41 例每10000 婦女-年，而安慰劑組為23 例每10,000 婦女-年（RR 1.76, 95% CI 1.19-2.60）。鑒於兩項子研究都針對65-79 歲婦女，尚不清楚上述結果是否適用於比較年輕的絕經後婦女。
就所批准的適應症的療效而言，並沒有包含足夠的老年患者進行倍美力®和醋酸甲羥孕酮治療，以確定65 歲以上組與較年輕受試者相比對本品的反應是否不同。
WHI－單獨使用雌激素亞組研究的全部受試者中，46%的受試者（n=4943）年齡是65 歲及以上，其中7.1% （n=767）是75 歲及以上。結合雌激素組相對於安慰劑組，小於75 歲的老人用藥後中風的相對風險高於75 歲或以上者。
在WHIMS 中，2947 名切除子宮婦女，年齡在65-79 歲，隨機分配到CE（每天0.625mg）或安慰劑組，其中，81%（n=2383）為65-74 歲，而19%（n=564）為75 歲及以上。大約50%的婦女先
前未使用過ERT。平均5.2 年的隨訪後發現，單用雌激素組發展性可能性痴呆的絕對風險為每10000婦女-年37 例，而安慰劑組為每10000 婦女-年25 例（RR 1.49, 95% CI 0.83-2.66）。（見[注意事項]- 警告，痴呆）
在WHIMS 的第二人群中，包括4532 名（年齡65 歲及以上）婦女平均隨訪4 年；其中，82%（n=3729）為65-74 歲，而18%（n=803）為75 歲及以上。大多數婦女（80%）以往沒有使用過
HRT。在平均隨訪4 年後，雌激素加孕激素組發展為可能性痴呆的絕對風險為45 例每10000 婦女-年，而安慰劑組為22 例每10000 婦女-年（RR 2.05, 95% CI 1.21-3.48）（見[注意事項] - 警告，痴呆）。
阿爾采默氏病在兩個治療組和安慰劑組都是可能性痴呆的最常見分類。在CE 組，79%的可能性痴呆發生在70 歲以上的婦女中。在CE 加MPA 組，82%的可能性痴呆發生在70 歲以上婦女中。
匯總這兩個人群組患者的數據，與安慰劑組相比較，使用ERT 或HRT 發生髮展為可能性痴呆的絕對風險是41 例每10000 婦女-年，而安慰劑組為23 例每10,000 婦女-年（RR 1.76, 95% CI 1.19-2.60）。鑒於兩項子研究都針對65-79 歲婦女，尚不清楚上述結果是否適用於比較年輕的絕經後婦女。
就所批准的適應症的療效而言，並沒有包含足夠的老年患者進行倍美力®和醋酸甲羥孕酮治療，以確定65 歲以上組與較年輕受試者相比對本品的反應是否不同。
藥物相互作用
來源於包含結合雌激素和醋酸甲羥孕酮的藥物相互作用研究數據表明當兩者聯合使用，兩藥的藥代動力學分布不會改變。並沒有對結合雌激素進行其他的臨床藥物相互作用研究。
體內外研究表明結合馬雌激素的一個成分17β-雌二醇部分是由細胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝的。所以CYP3A4 強誘導劑（例如：苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平和地塞米松）可以降低17β-雌二醇的血漿濃度。導致雌激素作用降低和/或子宮出血特徵的改變。CYP3A4 抑制劑（例如：西咪替丁、紅黴素和酮康唑）可增加17β-雌二醇的血漿濃度，而可能產生副作用。
安魯米特與醋酸甲羥孕酮（MPA）同時服用時可顯著降低MPA 的生物利用度。
體內外研究表明結合馬雌激素的一個成分17β-雌二醇部分是由細胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝的。所以CYP3A4 強誘導劑（例如：苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平和地塞米松）可以降低17β-雌二醇的血漿濃度。導致雌激素作用降低和/或子宮出血特徵的改變。CYP3A4 抑制劑（例如：西咪替丁、紅黴素和酮康唑）可增加17β-雌二醇的血漿濃度，而可能產生副作用。
安魯米特與醋酸甲羥孕酮（MPA）同時服用時可顯著降低MPA 的生物利用度。
藥物過量
在成人及兒童中，過量服用含雌激素藥物的症狀包括：噁心、嘔吐、乳房觸痛、頭暈、腹痛、嗜睡/疲勞；女性可出現撤退性出血。尚無特殊解毒藥，必要時應採取對症治療。
臨床試驗
婦女健康行動研究
婦女健康行動（WHI）入選了約27000 名大多健康的絕經後婦女進入兩個亞組研究，來評價與安慰劑相比結合雌激素（CE）[每天0.625 mg]單獨使用或與醋酸甲羥孕酮（MPA）聯合使用（每天0.625 mg/2.5 mg）的風險與受益。主要終點為冠心病（CHD）的發生率，如非致死性心肌梗死（MI），無症狀心肌梗死和冠心病死亡。主要安全終點為浸潤性乳腺癌的發生率。該研究沒有評估激素替代治療對絕經症狀的作用。
雌激素加孕激素組研究也被提前中止。根據事先規定的中止原則，平均隨訪5.2 年的治療後，乳腺癌和心血管事件風險的增加在當時超過了特定的益處（如結腸直腸癌和髖部骨折的減少）。
WHI 雌激素加孕激素亞組研究包括了16608 名婦女（年齡50-79 歲，平均63 歲；83.9%為白人，6.8%為黑人，5.4%為西班牙人，3.9%為其他），平均隨訪5.6 年，結果如下表1 所示。這些結果反映了平均隨訪5.6 年後集中確證的數據。
WHI 雌激素加孕激素組研究，CHD 風險增加與雌激素加孕激素聯合治療有關（RR 1.24, 95% 名義可信區間（nCI） 1.00-1.54）。這種風險增加在研究的第一年最為明顯（RR 1.81, 95% nCI 1.09-3.01）。聯合激素治療婦女中浸潤性乳腺癌相對風險（RR 1.24, 95% nCI 1.01-1.54）增加。本亞組研究還報告了以下疾病的相對風險顯著增加，全部中風（RR 1.31, 95% nCI 1.02-1.68）,缺血性中風（RR 1.44, 95% nCI 1.09-1.90）,DVT（RR 1.95, 95% nCI 1.43-2.67）和PE（RR 2.13, 95% nCI 1.45-3.11）。3 年後發現雌激素加孕激素組與安慰劑組相比增加骨密度效果好（3.7%對0.14%,P[0.001）。以下疾病的相對風險顯著下降與使用雌激素加孕激素有關，髖部骨折（RR 0.67, 95%nCI 0.47-0.96），脊椎骨折（RR 0.65, 95% nCI 0.46-0.92），前臂/手腕骨折（RR 0.71, 95% nCI 0.59-0.85）和全部骨折（RR 0.76, 95% nCI 0.69-0.83）。
雌激素加孕激素與浸潤性結腸直腸癌風險明顯下降有關（RR 0.56, 95% nCI 0.38-0.81），儘管聯合激素使用者診斷出結腸直腸癌時，疾病處於比較晚期。附加分析顯示聯合激素替代與安慰劑相比子宮內膜癌（RR 0.81, 95% nCI 0.48-1.36）或宮頸癌（RR 1.44, 95% nCI 0.47-4.42）的相對風險沒有顯著性差異。平均隨訪5.2 年之後，雌激素加孕激素亞組沒有報告對其他原因所致死亡的顯著影響（RR 0.92, 95% nCI 0.74-1.14）或對總的死亡率風險的顯著影響（RR 0.98, 95% nCI 0.82-1.18）多項觀察和多項比較未校正可信區間。
表1. WHI 研究：在平均5.6 年時，雌激素加孕激素組的相對風險和絕對風險a
婦女健康行動（WHI）入選了約27000 名大多健康的絕經後婦女進入兩個亞組研究，來評價與安慰劑相比結合雌激素（CE）[每天0.625 mg]單獨使用或與醋酸甲羥孕酮（MPA）聯合使用（每天0.625 mg/2.5 mg）的風險與受益。主要終點為冠心病（CHD）的發生率，如非致死性心肌梗死（MI），無症狀心肌梗死和冠心病死亡。主要安全終點為浸潤性乳腺癌的發生率。該研究沒有評估激素替代治療對絕經症狀的作用。
雌激素加孕激素組研究也被提前中止。根據事先規定的中止原則，平均隨訪5.2 年的治療後，乳腺癌和心血管事件風險的增加在當時超過了特定的益處（如結腸直腸癌和髖部骨折的減少）。
WHI 雌激素加孕激素亞組研究包括了16608 名婦女（年齡50-79 歲，平均63 歲；83.9%為白人，6.8%為黑人，5.4%為西班牙人，3.9%為其他），平均隨訪5.6 年，結果如下表1 所示。這些結果反映了平均隨訪5.6 年後集中確證的數據。
WHI 雌激素加孕激素組研究，CHD 風險增加與雌激素加孕激素聯合治療有關（RR 1.24, 95% 名義可信區間（nCI） 1.00-1.54）。這種風險增加在研究的第一年最為明顯（RR 1.81, 95% nCI 1.09-3.01）。聯合激素治療婦女中浸潤性乳腺癌相對風險（RR 1.24, 95% nCI 1.01-1.54）增加。本亞組研究還報告了以下疾病的相對風險顯著增加，全部中風（RR 1.31, 95% nCI 1.02-1.68）,缺血性中風（RR 1.44, 95% nCI 1.09-1.90）,DVT（RR 1.95, 95% nCI 1.43-2.67）和PE（RR 2.13, 95% nCI 1.45-3.11）。3 年後發現雌激素加孕激素組與安慰劑組相比增加骨密度效果好（3.7%對0.14%,P[0.001）。以下疾病的相對風險顯著下降與使用雌激素加孕激素有關，髖部骨折（RR 0.67, 95%nCI 0.47-0.96），脊椎骨折（RR 0.65, 95% nCI 0.46-0.92），前臂/手腕骨折（RR 0.71, 95% nCI 0.59-0.85）和全部骨折（RR 0.76, 95% nCI 0.69-0.83）。
雌激素加孕激素與浸潤性結腸直腸癌風險明顯下降有關（RR 0.56, 95% nCI 0.38-0.81），儘管聯合激素使用者診斷出結腸直腸癌時，疾病處於比較晚期。附加分析顯示聯合激素替代與安慰劑相比子宮內膜癌（RR 0.81, 95% nCI 0.48-1.36）或宮頸癌（RR 1.44, 95% nCI 0.47-4.42）的相對風險沒有顯著性差異。平均隨訪5.2 年之後，雌激素加孕激素亞組沒有報告對其他原因所致死亡的顯著影響（RR 0.92, 95% nCI 0.74-1.14）或對總的死亡率風險的顯著影響（RR 0.98, 95% nCI 0.82-1.18）多項觀察和多項比較未校正可信區間。
表1. WHI 研究：在平均5.6 年時，雌激素加孕激素組的相對風險和絕對風險a
a: 結果是基於集中確證的數據。致死性數據並非是確證的數據；然而，關於各組所有原因的死亡，隨訪5.2 年時的數據並沒有差異（RR 0.98, 95% nCI 0.82-1.18）。
b: 名義可信區間未對多重觀察和多重比較進行校正。
c: 包括轉移和非轉移性乳腺癌（除原位乳腺癌以外）。
因為觀察到中風的風險增加，而且認為在預先設定的主要終點上不會獲得更多有關單用雌激素的風險和受益的信息，所以單用雌激素組被提前中止。單用雌激素組研究共包括10739 名婦女（年齡50-79，平均63 歲；75.3%為白人，15.1%為黑人，6.1%為西班牙人，3.6%為其他），平均隨訪6.8 年，結果見下表2。
在WHI 單用雌激素組，對CHD 的相對風險（RR）（RR 0.95, 95%名義可信區間[nCI] 0.79-1.16）總體上沒有顯著影響。在隨訪早期報告有CHD 相對風險的輕度增加，隨時間推移消失。對浸潤性乳腺癌的相對風險（RR 0.80, 95% nCI 0.62-1.04）或結直腸癌的相對風險（RR 1.08, 95% nCI0.75-1.55）未報告有顯著影響。使用雌激素與中風（RR 1.37, 95% nCI 1.09-1.73）和深靜脈血栓（DVT）（RR 1.47, 95% nCI 1.06-2.06）風險有統計學意義的增加有關。PE 的相對風險（RR 1.37,95% nCI 0.90-2.07）沒有顯著增加。使用雌激素報告髖部骨折（RR 0.65, 95% nCI 0.45-0.94），脊椎骨折（RR 0.64, 95% nCI 0.44-0.93）和全部骨折（RR 0.71, 95% nCI 0.64-0.80）風險顯著降低。單獨使用雌激素組沒有報告對其他原因所致死亡的顯著影響（RR 1.08, 95% nCI 0.88-1.32）或對總的死亡率風險的顯著影響（RR 1.04, 95% nCI 0.88-1.22）。對多項觀察和多項比較沒有校正可信區間。
表2. WHI 單用雌激素組的相對和絕對風險
a: 對多項觀察和多項比較未校正可信區間。
b: 結果依據的是平均隨訪7.1 年後集中確證的數據。
c: 結果依據的是平均隨訪7.1 年後的數據。
d: 除外由乳腺癌或結腸直腸癌，肯定/可能CHD，PE，或腦血管疾病引起的全部死亡
平均隨訪7.1 年後，來源於單用雌激素亞組的CHD 事件最終確證結果沒有報告單用CE 較安慰劑組，在主要CHD 事件（非致死性心肌梗死，無症狀心肌梗死和冠心病死亡）上存在總體差異。
婦女健康行動記憶研究
婦女健康行動記憶研究（WHIMS）是WHI 的一項附屬研究，4532 名65-79 歲婦女隨機分配到CE 加MPA(0.625 mg/2.5 mg) 組或安慰劑組，另有2947 名65-79 歲子宮切除婦女，隨機分配到CE（0.625 mg）組或安慰劑組。平均隨訪4 年後，雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，可能性痴呆的相對風險為2.05（95% CI 1.21-3.48）。在單用雌激素組，平均隨訪5.2 年後，與安慰劑相比可能性痴呆的相對風險為1.49（95% CI 0.83-2.66）。按照WHIMS 方案中所計畫的將兩個人群的數據匯總後，可能性痴呆總的相對風險為1.76（95% CI 1.19-2.60）。因為該研究是在65-79 歲年齡段的婦女中進行的，這些結果是否適用於比較年輕的絕經後婦女尚不清楚。（見[注意事項] - 警告，痴呆）
對血管舒縮症狀的作用
在健康與骨質疏鬆症、孕激素和雌激素（HOPE）研究的第一年中，總共有2805 例絕經後婦女（平均年齡53.3±4.9 歲）隨機分為八個治療組，服用安慰劑或結合雌激素，加或不加醋酸甲羥孕酮。在有症狀的婦女（n=241）－即每天至少出現7 次中重度潮熱表現或在隨機分組前一周至少出現過50 次中重度潮熱表現－中評價了藥物在前12 周的療效。在第4 周和第12 周時，CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）、CE/MPA 0.45mg/1.5mg（倍美羅®）、CE/MPA 0.3mg/1.5mg（倍美羅®）對於緩解中重度血管舒縮症狀的頻率和嚴重性方面的療效顯著優於安慰劑。在最初12周內， CE/MPA 0.625mg/2.5mg（倍美安®）組、CE/MPA 0.45mg/1.5mg（倍美羅®）組、CE/MPA0.3mg/1.5mg（倍美羅®）組和安慰劑組的調整後潮熱平均次數見表3。
表3. 對中重度潮熱基線值每天至少7 次或每周至少50 次的病人，治療組和安慰劑組治療後平均每天潮熱次數的比較（LOCF 分析）
a: 根據倍美力®/MPA 或安慰劑的劑量（mg）劃分
b: 在任何時間段0.625mg/2.5mg 組、0.45mg/1.5mg 組和0.3mg/1.5mg 組之間均無統計學顯著性差異。
對外陰和陰道萎縮的作用
在第6 周期和第13 周期的陰道成熟度指數結果顯示，各個治療組（單用結合雌激素組和結合雌激素/醋酸甲羥孕酮組）與安慰劑組均有統計學顯著性差異（P[0.001）。
對子宮內膜的作用
在一個為期一年的臨床試驗中，1376 名婦女（平均年齡54.0±4.6 歲）隨機分為CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）組（n=340）、CE/MPA 0.625mg/5mg（倍美羅®）組（n=338）、倍美盈®0.625mg/5mg 組（n=351）或單用倍美力®0.625mg 組（n=347），12 個月時可評價活檢（各組分別是279 人、274 人、277 人、283 人）的結果顯示，與倍美力®組（8%，包括局灶
性增生時為20%）相比，兩個CE/MPA 治療組（小於1%）和倍美盈®治療組的子宮內膜增生風險下降（小於1%，包括局灶性增生時為1%）。見表4。
表4. 治療一年後子宮內膜增生的發生率
* 與單用倍美力®（0.625mg）組相比差異有顯著性（P[0.001）
在健康與骨質疏鬆症、孕激素和雌激素（HOPE）研究的第一年中，總共有2001 名婦女（平均年齡53.3±4.9 歲）（其中有88%的婦女為高加索人）隨機分為單用倍美力®0.625mg （n=348）、單用倍美力®0.45mg 組（n=338）、單用倍美力®0.3mg 組（n=326）、倍美安®0.625mg/2.5mg 組（n=331）、倍美羅®0.45mg/1.5mg 組（n=331）、倍美羅®0.3mg/1.5mg 組（n=327）。12 個月時可評價的子宮內膜活檢結果表明，倍美羅®治療組與相應的單用倍美力®組相比，子宮內膜增生和子宮內膜癌的風險均下降（倍美羅®0.3mg/1.5mg 組和單用倍美®力0.3mg 組，兩組僅各發生1 例子宮內膜增生/癌）見表5。
HOPE 研究的骨質疏鬆症和代謝子研究中，在第二年繼續採用連續聯合療法的病人中也未發現子宮內膜增生或子宮內膜癌，見表6。
表5. 治療一年b後子宮內膜增生/子宮內膜癌a 的發生率
a: 倍美力®0.3mg 組1 名患者根據子宮內膜活檢而確診子宮內膜癌，倍美力®0.45mg/MPA 1.5mg 組有1例病人根據子宮內膜活檢而確診子宮內膜癌，除此之外，所有的子宮內膜增生/癌均為子宮內膜增生。
b: 對每例活檢標本均由兩個病理醫師做出評價，如果兩者對是否有子宮內膜增生/癌意見不一致，第三個病理醫生決定最終診斷（達成一致性結論）。
c: 為了診斷子宮內膜活檢是否有子宮內膜增生或癌，至少要有兩個病理醫生達成一致性結論。
d: 與相應劑量的單用倍美力®相比，差異有統計學顯著性（p[0.05）。
e: 與相應劑量的單用倍美力®相比，差異無統計學顯著性。
表6. 骨質疏鬆症和代謝研究分項研究中，治療2 年b 後子宮內膜增生/子宮內膜癌a 的發生率
a: 在HOPE 研究的骨質疏鬆症和代謝子項目中，繼續第二年治療的所有子宮內膜增生/子宮內膜癌病例均為子宮內膜增生。
b: 對每例活檢標本均由兩個病理醫師做出診斷，如果兩者對是否有增生症/子宮內膜癌意見不一致，第三個病理醫生決定最終診斷（達成一致性結論）。
c: 為了診斷子宮內膜活檢是否有子宮內膜增生或子宮內膜癌，至少要有兩個病理醫生達成一致性結論。
d: 與單獨使用相應劑量的倍美力®相比，差異有統計學顯著性（p[0.05）。
對子宮出血或點狀出血的作用
在兩個臨床研究中，根據患者的日記卡記錄評價了倍美羅®對子宮出血或點狀出血的作用，結果見圖1 和圖2。
圖1. 從治療到第13 周期中，意向性治療人群未發生子宮出血或點狀出血的患者百分率和停經的累積發生率（LOCF 分析）
註：圖中顯示了每個周期和總共13 個周期中停經的患者百分率。如果數據缺失，則使用上一次出血的記錄值（LOCF 分析）。
圖2. 從治療到第13 周期中，意向性治療人群未發生子宮出血或點狀出血的患者百分率和停經的累積發生率（LOCF 分析）
註：圖中顯示了每個周期和總共13 個周期中停經的患者百分率。如果數據缺失，則使用上一次出血的記錄值（LOCF 分析）。
對骨密度的作用
健康與骨質疏鬆症、孕激素和雌激素（HOPE）研究HOPE 研究是在有完整子宮的健康絕經後婦女中進行的一項雙盲、隨機、安慰劑/活性藥物對照的多中心研究。受試者的評價年齡是53.3±4.9 歲，入組時的平均絕經時間是2.3±0.9 年，每天服用含600mg 元素鈣的鈣爾奇片劑，未補充維生素D。受試者分別接受CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）、CE/MPA0.45mg/1.5mg（倍美羅®）、CE/MPA 0.3mg/1.5mg（倍美羅®），和相應劑量的倍美力®單獨治療，或安慰劑治療。主要通過測量腰椎（L2-L4）後前位的骨密度（BMD）來評價治療對骨質丟失的預防效果。另外，還分析全身、股骨頸和股轉子的骨密度。血清中降鈣素水平、尿鈣濃度和N-末端肽濃度，作為骨轉換標記物（BTM），分別在第6、13、19、26 個周期測量。
意向治療人群
在四個骨密度研究終點指標中，所有活性藥物治療組均顯示與安慰劑組有顯著性差異，這些差異在治療的第6、13、19、26 個周期中均可看出。CE/MPA 治療時，在最後一次治療中評價時（對完成研究的對象而言是第26 個周期，對提前終止研究的對象而言是最後一次可評價的時間）主要療效指標（L2-L4 骨密度）的平均增加百分率分別是，0.625mg/2.5mg 組增加3.28%，0.45mg/1.5mg 組增加2.18%，0.3mg/1.5mg 組增加1.71%。在最後一次評價時，安慰劑組骨密度比基線值平均下降2.45%。這些結果表明，與安慰劑相比，小劑量CE/MPA 能有效增加L2-L4 的骨密度，因此支持低劑量CE/MPA 的有效性。
對另外三個骨密度終點指標進行分析表明，股骨粗隆處骨密度與基線值相比的平均增加幅度一般大於L2-L4 處的增加程度，股骨頸和全身骨密度的增加幅度一般小於L2-L4 處的增加程度。各組之間的顯著性差異表明，就這三個附加的骨密度終點指標而言，每個CE/MPA 治療方案均比安慰劑更有效。就股骨頸和全身的骨密度而言，連續聯合治療組均顯示骨密度平均百分比增加，而安慰劑組則顯示平均百分比下降。對股骨轉子骨密度而言，CE/MPA 每個治療組所顯示的平均百分比增加幅度顯著大於安慰劑組的小幅度增加。最終分析與基線值相比骨密度的變化百分比見表7。
表7. 骨密度的變化百分比：意向性治療人群中活性藥物和安慰劑組的比較（最後觀察優先法分析，LOCF）
a: 根據倍美力®/MPA 劑量（mg/mg）或安慰劑分組。
圖3 所示為脊髓BMD 相對於基線變化等於或大於x 軸數值的受試者累計百分數。
圖3. 倍美力®/MPA 組和安慰劑組治療後椎骨骨密度與基線值相比達到一定程度差別的累積百分率
在完成骨密度研究的婦女中，L2-L4 骨密度與基線值的平均變化百分率和標準誤見圖4。在治療的第6、13、19 和26 周期，CE/MPA 各個劑量組和安慰劑組相比均有顯著性差異。
圖4. 每個周期椎骨骨密度與基線值變化的調整後平均百分率：在完成骨密度研究的對象中，倍美力®/MPA 組和安慰劑組的比較結果
與安慰劑組相比，各活性藥物治療組在第6、13、19、26 周期時骨轉換標誌物、血清降鈣素水平和尿N-末端肽濃度均顯著降低（P[0.001）。活性藥物組上述指標比基線值的平均下降程度大於安慰劑組。在尿鈣濃度方面，安慰劑組和對照組的顯著性差別較少見；只有CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）組和CE/MPA 0.45mg/1.5mg（倍美羅®）組，在四個時間點中有三個或以上的時間點，尿鈣濃度的平均下降程度顯著大於安慰劑組。
藥理毒理
內源雌激素對女性生殖系統以及第二性徵的發育和維持是至關重要的。儘管血循環中的雌激素是處於各種代謝中間產物的動態平衡中，但雌二醇是細胞內的主要雌激素。在受體水平上，雌二醇的活性顯著強於其代謝產物雌酮和雌三醇。
在月經周期正常的成年婦女中，雌二醇的主要來源是卵巢的卵泡，根據月經周期的不同時相，卵泡每天分泌70 到500mcg 雌二醇。絕經後，大多數內源性雌激素是通過雄激素轉化而產生的，即腎上腺皮質所分泌的雄烯二酮在外周組織中轉化為雌酮。因此，雌酮及其硫酸結合形式的硫酸雌酮是絕經後婦女血循環中含量最高的雌激素。
在對雌激素有應答的組織中，雌激素是通過與細胞核受體相結合而發揮作用。目前已經確定兩種雌激素受體。在不同的組織，這些受體的分布比例不同。
血循環中的雌激素通過一個負反饋機制，調節腦垂體分泌促性腺激素－黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的水平。在絕經後婦女中，雌激素能夠降低這些增高的促性腺激素水平。
經胃腸外途徑給予醋酸甲羥孕酮（MPA）能抑制促性腺激素分泌，繼而阻礙卵泡發育成熟和排卵；但現有數據提示，按照通常的推薦劑量每日一次口服時並不會出現上述情況。MPA 可能對子宮內膜有一定的保護作用，部分是通過減少細胞核雌激素受體，抑制子宮內膜組織中上皮DNA 合成。
還發現MPA 有雄激素樣效應和同化效應，但很顯然該藥沒有明顯的雌激素樣活性。
致癌、致突變和對生育能力的損害
長期、持續給予某些動物天然或合成雌激素後，乳腺、子宮、宮頸、陰道、睪丸和肝癌的發生率增加。
在一項兩年口服的研究，當雌性大鼠的醋酸甲羥孕酮（MPA）劑量達5000μg/kg/日（按AUC值，是婦女服用10mg MPA 的50 倍）時，胰島細胞腫瘤（腺瘤和癌）發生率呈劑量相關性增加。胰腺腫瘤發生率的增加僅見於1000μg/kg/日和5000μg/kg/日的劑量組， 200μg/kg/日劑量組未出現此現象。
在大鼠中進行的兩年研究中，所有三個MPA 治療組乳腺癌的發生率均低於對照組。MPA 治療組大鼠乳腺癌的發生率降低，其機制可能是顯著降低了大鼠血清泌乳素水平。
Beagle 犬用MPA 治療後會發生乳腺結節，有些結節為惡性。雖然對照組也偶爾會出現結節，但往往呈散發性；而藥物治療組的結節則更大、更多、持續存在，有一些則為乳腺癌並發生轉移。已知，孕激素能刺激犬合成和釋放生長激素。生長激素和孕激素會刺激乳腺生長和腫瘤形成。與之相比，在人類中生長激素水平並不升高，而且生長激素對人乳腺也沒有任何顯著的刺激生長作用。在犬中未發生胰腺腫瘤。
在月經周期正常的成年婦女中，雌二醇的主要來源是卵巢的卵泡，根據月經周期的不同時相，卵泡每天分泌70 到500mcg 雌二醇。絕經後，大多數內源性雌激素是通過雄激素轉化而產生的，即腎上腺皮質所分泌的雄烯二酮在外周組織中轉化為雌酮。因此，雌酮及其硫酸結合形式的硫酸雌酮是絕經後婦女血循環中含量最高的雌激素。
在對雌激素有應答的組織中，雌激素是通過與細胞核受體相結合而發揮作用。目前已經確定兩種雌激素受體。在不同的組織，這些受體的分布比例不同。
血循環中的雌激素通過一個負反饋機制，調節腦垂體分泌促性腺激素－黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的水平。在絕經後婦女中，雌激素能夠降低這些增高的促性腺激素水平。
經胃腸外途徑給予醋酸甲羥孕酮（MPA）能抑制促性腺激素分泌，繼而阻礙卵泡發育成熟和排卵；但現有數據提示，按照通常的推薦劑量每日一次口服時並不會出現上述情況。MPA 可能對子宮內膜有一定的保護作用，部分是通過減少細胞核雌激素受體，抑制子宮內膜組織中上皮DNA 合成。
還發現MPA 有雄激素樣效應和同化效應，但很顯然該藥沒有明顯的雌激素樣活性。
致癌、致突變和對生育能力的損害
長期、持續給予某些動物天然或合成雌激素後，乳腺、子宮、宮頸、陰道、睪丸和肝癌的發生率增加。
在一項兩年口服的研究，當雌性大鼠的醋酸甲羥孕酮（MPA）劑量達5000μg/kg/日（按AUC值，是婦女服用10mg MPA 的50 倍）時，胰島細胞腫瘤（腺瘤和癌）發生率呈劑量相關性增加。胰腺腫瘤發生率的增加僅見於1000μg/kg/日和5000μg/kg/日的劑量組， 200μg/kg/日劑量組未出現此現象。
在大鼠中進行的兩年研究中，所有三個MPA 治療組乳腺癌的發生率均低於對照組。MPA 治療組大鼠乳腺癌的發生率降低，其機制可能是顯著降低了大鼠血清泌乳素水平。
Beagle 犬用MPA 治療後會發生乳腺結節，有些結節為惡性。雖然對照組也偶爾會出現結節，但往往呈散發性；而藥物治療組的結節則更大、更多、持續存在，有一些則為乳腺癌並發生轉移。已知，孕激素能刺激犬合成和釋放生長激素。生長激素和孕激素會刺激乳腺生長和腫瘤形成。與之相比，在人類中生長激素水平並不升高，而且生長激素對人乳腺也沒有任何顯著的刺激生長作用。在犬中未發生胰腺腫瘤。
藥代動力學
吸收
結合雌激素溶於水，藥物釋放後在胃腸道中吸收良好。但是，CE/MPA 和倍美盈®中所含的醋酸甲羥孕酮（MPA）為速釋劑型，而結合雌激素為緩釋劑型（幾個小時）。MPA 在胃腸道的吸收良好。健康絕經後婦女服用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）×2 和0.625mg/5mg（倍美羅®）×2 後，結合雌激素、非結合雌激素、醋酸甲羥孕酮的平均藥代動力學參數總結見表8。
表8. 結合雌激素（CE）、非結合雌激素、醋酸甲羥孕酮（MPA）的藥代動力學參數
結合雌激素溶於水，藥物釋放後在胃腸道中吸收良好。但是，CE/MPA 和倍美盈®中所含的醋酸甲羥孕酮（MPA）為速釋劑型，而結合雌激素為緩釋劑型（幾個小時）。MPA 在胃腸道的吸收良好。健康絕經後婦女服用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）×2 和0.625mg/5mg（倍美羅®）×2 後，結合雌激素、非結合雌激素、醋酸甲羥孕酮的平均藥代動力學參數總結見表8。
表8. 結合雌激素（CE）、非結合雌激素、醋酸甲羥孕酮（MPA）的藥代動力學參數
BA*=基線校正後
Cmax=血漿峰濃度
tmax=達到峰濃度的時間
t1/2=表觀終末期分解半衰期（0.693/ λz）
AUC=濃度－時間曲線下總面積
健康絕經後婦女口服倍美羅®0.45mg/1.5mg×2 和倍美羅®0.3mg/1.5mg×2 後，結合雌激素、非結合雌激素、醋酸甲羥孕酮的平均藥代動力學參數總結見表9。
表9. 結合雌激素（CE）、非結合雌激素、醋酸甲羥孕酮（MPA）的藥代動力學參數
BA*=調整後基線值
Cmax=血漿峰濃度
tmax=達到峰濃度的時間
t1/2=表觀終末期分解半衰期（0.693/λz）
AUC=濃度－時間曲線下總面積
食物效應：在健康絕經後婦女中進行了單劑量研究，當CE/MPA 或倍美盈®與高脂早餐同時服用，研究潛在的藥物相互作用。與空腹服藥相比，餐中服藥使雌酮總量的Cmax降低18%-34%，馬烯雌酮總量升高38%，其他結合或非結合雌激素的吸收速率或吸收程度均不受影響。餐中服藥可使MPA 的Cmax 升高一倍，使MPA 的AUC 升高約20-30%。
劑量效應關係：服用CE/MPA0.625mg/2.5mg（倍美安®）×2、或倍美羅®或倍美盈®0.625mg/5mg×2 後進行的兩個單獨的藥代動力學研究表明，MPA 的Cmax 值和AUC 值並不是線性劑量效應關係。MPA 的劑量從2×2.5mg 上升到2×5.0mg，Cmax 的平均值升高3.2 倍，AUC 的平均值升高2.8 倍。
綜合在61 名健康絕經後婦女中進行的另外兩個研究的數據，對雌激素和醋酸甲羥孕酮的劑量效應關係進行了評價。單用結合雌激素（劑量為2×0.3mg、2×0.45mg、2×0.625mg）或與醋酸甲羥孕酮（劑量為2×1.5mg 或2×2.5mg）聯合用藥。大多數雌激素成份都顯示呈劑量效應關係，但是也有幾個雌激素成分並不呈劑量效應。醋酸甲羥孕酮的藥代動力學參數按劑量效應升高。
分布
外源性雌激素的分布與內源性雌激素的分布情況類似。雌激素在全身各處分布廣泛，一般在性激素靶器官的濃度較高。血循環中的雌激素大部分與性激素結合球蛋白（SHBG）和白蛋白結合。大約有90%的MPA 與血漿蛋白質結合，但並不與SHBG 結合。
代謝
外源性雌激素的代謝方式與內源性雌激素相同。血循環中的雌激素是各種代謝中間產物的動態平衡。這些代謝轉化主要是在肝臟中進行的。雌二醇可逆向轉化為雌酮，二者都能夠轉化成雌三醇，後者是尿液中的主要代謝物。雌激素在肝臟內進行硫酸化或葡萄糖醛酸化結合，結合產物通過膽汁排入腸腔，在腸道內被水解而重吸收，從而實現雌激素的腸肝循環。在絕經後婦女中，大部分循環中的雌激素是以硫酸鹽結合物（尤其是硫酸雌酮）的形式存在的，後者作為血循環中的雌激素儲備池，以備形成活性更強的雌激素。MPA 的代謝和清除主要是在肝臟中通過羥基化反應，然後進行結合反應，最終從尿中排泄。
排泄
雌二醇、雌酮和雌三醇與葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合後從尿液中排泄。MPA 的代謝物大多數是以葡萄糖醛酸結合物的形式排泄，僅少數以硫酸鹽結合物形式排泄。
特殊人群
未在特殊人群（包括肝功能或腎功能損害的病人）中進行過藥代動力學研究。
貯藏
20～25℃保存。
包裝
鋁塑包裝，28 片/板，1 板/盒。
有效期
24 個月。
執行標準
進口藥品註冊標準：JX20070251
