複方曲尼司特膠囊

成份

本品為複方製劑，其組分為：曲尼司特和硫酸沙丁胺醇。

性狀

本品為膠囊劑，內容物為淡黃色或淡黃綠色顆粒。

適應症

輕、中度支氣管哮喘，慢性喘息型支氣管炎。

規格

每粒膠囊含曲尼司特80mg，硫酸沙丁胺醇2.4mg。

用法用量

口服一次1粒，每隔8小時1次，療程4周。

不良反應

1. 較常見的不良反應有：肌肉和手指震顫、心悸、嗜睡、頭暈、頭痛、口炎、噁心、倦怠等。
2. 較少見的不良反應有：目眩、嘔吐、口咽發乾、膀胱刺激等。
3．偶見腹痛、腹瀉、胃部不適等胃腸道反應和皮疹、全身瘙癢等過敏反應。
4．實驗室檢查可見紅細胞數、血紅蛋白值下降，肝功能異常等。

禁忌

孕婦和心血管系統器質性病變患者忌用及對本品各成分過敏者禁用。

注意事項

1. 對其他腎上腺素受體激動劑過敏者可能對本品呈交叉過敏。
2. 高血壓、冠狀動脈供血不足、糖尿病、甲狀腺機能亢進等患者慎用。
3. 肝腎功能異常者慎用。
4. 激素依賴性患者使用本品時，激素用量可逐步減低，至最低維持量。
5. 長期反覆使用病人可對本品中的硫酸沙丁胺醇形成耐藥性，不僅療效降低，且有加重哮喘的危險。
6. 司機、操作機器者、高空作業者慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦忌用，哺乳期婦女慎用。

兒童用藥

12歲以下兒童遵醫囑。

老年用藥

可根據成人用藥酌情使用或遵醫囑。

藥物相互作用

1．同時套用其他腎上腺素受體激動劑者，其作用可增加，不良反應也可能增加。
2．並用茶鹼類藥物時，可增加鬆弛支氣管平滑肌的作用。也可能增加不良反應。
3．與單胺氧化酶阻滯藥並用時，可增強本品的作用。
4．同時套用β受體阻滯劑（如普萘洛爾）時，本品的作用可被顯著降低。
5. 與兒茶酚胺製劑並用時，可出現心率不齊、心跳停止的危險。

藥物過量

應按本品說明書中的要求用藥，不得過量使用。過量時的副作用主要是由本品中硫酸沙丁胺醇的作用所致，早期表現為：胸痛，頭暈，持續、嚴重的頭痛，低鉀血症，嚴重高血壓，持續噁心、嘔吐，持續心率增快或心搏強烈，情緒煩躁不安等。
硫酸沙丁胺醇過量時可選用心肌選擇性β受體阻滯劑為解毒劑，但是對有支氣管痙攣病史的患者應在使用時予以密切注意。

藥理毒理

藥理作用
本品是由曲尼司特和硫酸沙丁胺醇組成的複方製劑。其中曲尼司特為抗變態反應藥，具有穩定肥大細胞和嗜鹼粒細胞的細胞膜，阻止其脫顆粒的作用，從而抑制組胺、白三烯等過敏性介質的釋放。硫酸沙丁胺醇為選擇性的β₂腎上腺素受體激動劑，其作用機制是通過對β腎上腺素能受體的作用而刺激細胞內的腺苷酸環化酶，提高環磷腺苷水平，使支氣管平滑肌松馳，並抑制速發性超敏反應細胞（特別是肥大細胞）的介質釋放。大多數嚴格控制的臨床試驗表明，沙丁胺醇對呼吸道的作用（松馳支氣管平滑肌）強於劑量相當的異丙腎上腺素，而對心血管的影響較少。體外動物藥效學研究結果表明，硫酸沙丁胺醇合併曲尼司特使用後，曲尼司特具有抑制氣管平滑肌對硫酸沙丁胺醇耐藥性的發生和與β受體的親合力下降的作用。
毒理研究
複方曲尼司特膠囊：
重複給藥毒性：Wistar大鼠連續16周經口給予本品，劑量達160mg/kg/日（按體表面積折算，約相當於臨床擬用劑量的6.5倍）時，血清鹼性磷酸酶明顯升高，提示本品對肝功能有一定影響，停藥後恢復。雜種狗連續14周經口給予本品，劑量達160mg/kg/日（按體表面積折算，約相當於臨床擬用劑量的21.6倍）時，給藥初期發生肌肉震顫，給藥第6周開始引起紅細胞數量下降，血K⁺升高，個別動物心電圖有改變，腎功能異常改變，肝臟輕度濁腫，繼續給藥中毒表現逐漸減輕，停藥後恢復。
曲尼司特：
重複給藥毒性：Wistar大鼠連續26周經口給予曲尼司特，劑量達500mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床擬用劑量的20.3倍）時，可見自發運動略有減少、上瞼下垂、流涎和體重增長受抑，雌、雄各有一隻動物死亡（2/15）。劑量為250mg/kg以上時，紅細胞數、血細胞比容、血清總蛋白和脂質略有減少，氨基轉移酶和膽鹼脂酶活性略有降低，肝、脾、腎和腎上腺重量略有增加。以上變化停藥後可恢復。病理組織學檢查未見異常。最大安全劑量為125mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床擬用劑量的5.1倍）。
生殖毒性：在器官形成期，小鼠經口給予曲尼司特600mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床擬用劑量的12.2倍），可見母鼠體重增長減緩、攝食量下降。據文獻報導，高劑量時，可見胎鼠肋骨畸形增加；家兔經口給予曲尼司特750mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床擬用劑量的60.8倍），可見母兔和胚胎的死亡率增加。孕婦使用曲尼司特的安全性尚未確立，因此孕婦（特別是孕期的前3個月）和可能懷孕的婦女不應服用曲尼司特。
硫酸沙丁胺醇：
動物試驗表明，硫酸沙丁胺醇靜脈注射，可部分地穿過小鼠的血腦屏障。小型豬、鼠類和犬同時服用β受體激動劑和甲基磺嘌呤，可產生心率不齊和猝死（組織學檢查可見心肌壞死）。但這些發現的臨床意義尚不清楚。
遺傳毒性：Ames試驗、人外周淋巴細胞基因突變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性： —般生殖毒性試驗結果表明，大鼠灌服硫酸沙丁胺醇劑量達50mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床最大推薦日口服劑量的15倍）時，未見對生育力有損傷。硫酸沙丁胺醇對小鼠有致畸性，CD-1小鼠在致畸敏感期皮下注射硫酸沙丁胺醇0.025、0.25和2.5mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床最大推薦日口服劑量的3/1000、3/100和3/10倍），唇裂發生率分別為0、4.5%（5/111）和9.3%（10/108），陽性對照藥異丙腎上腺素2.5mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床最大推薦日口服劑量的3/10倍）組的唇裂發生率為30.5%（22/72）。Stride Dutch兔經口給予硫酸沙丁胺醇50mg/kg（按體表面積折算，約相當於臨床最大推薦日口服劑量的25倍），顱裂的發生率為37%（7/19）。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，只有當其潛在利益大於對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用硫酸沙丁胺醇。由於β受體激動劑對子宮收縮有潛在干擾作用，分娩患者應限制使用硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇是否在人乳中排泄尚不清楚。鑒於動物試驗提示硫酸沙丁胺醇有潛在致癌性，應根據該藥對母親的重要性決定是否停止哺乳或停藥。
致癌性：SD大鼠連續灌服硫酸沙丁胺醇2.0、10和50mg/kg（按體表面積折算，約相當於成人臨床最大推薦日口服劑量的1/2、3和15倍，或兒童臨床最大推薦日口服劑量的2/5、2和10倍）2年，可引起良性卵巢系膜平滑肌瘤的發生率呈劑量依賴性的升高。在另一項研究中，由於和普萘洛爾（一種非選擇性β受體阻滯劑）合用，該作用被抑制。CD-l小鼠連續灌服硫酸沙丁胺醇18個月，劑量達500mg/kg（按體表面積折算，約相當於成人臨床最大推薦日口劑量的65倍，或兒童臨床最大推薦日口服劑量的10倍），未見致癌性。金黃倉鼠連續灌服硫酸沙丁胺醇22個月，劑量達50mg/kg （按體表面積折算，約相當於成人和兒童臨床最大推薦日口服劑量的7倍），未見致癌性。