基本介紹
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專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
發明內容
專利目的
《製備苯並異噁唑衍生物的方法及其中間體》要解決的技術問題是研發一種製備苯並噁唑類衍生物的方法，該方法涉及製備利培酮與9-羥基利培酮及其相關的中間體。
技術方案
一種製備苯並異噁唑衍生物的方法，該方法包括：
a）鹼性條件下，將式（2）化合物或其酸加成鹽與式（3）化合物進行N-烴化縮合反應，產生式（4）化合物，
其中式（3）R與式（4）R相同，為氫或苯甲氧基；
b）式（4）化合物在鹼性條件下經閉環反應，產生具有式（5）的苯並異噁唑衍生物，
其中式（4）R與式（5）R相同，為氫或苯甲氧基。
上述方法中，其式（2）化合物的製備方法包括：將（2，4）-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮鹽酸鹽與鹽酸羥胺在三乙胺存在下，於弱酸性條件下，回流至少5小時，趁熱過濾，得到Z-異構體多於E-異構體的式（2）化合物的鹽酸鹽。
該方法優選：其式（2）化合物的製備是在PH＝3-5條件下，回流5-10小時，趁熱過濾，得到Z-異構體的含量至少80％的式（2）化合物的鹽酸鹽；其a）步驟的N-烴化縮合反應中，反應溫度20至200℃，反應時間至少15小時，溶劑為偶極質子溶劑；其b）步驟的閉環反應中，反應時間至少5小時，反應溫度優選反應混合物的回流溫度，溶劑選自水、C1-C6直鏈或支鏈的低級醇、C3-C6低級酮、C1-C6低級醚或環醚，或偶極質子溶劑中的一種或它們的混合物；產生的式（4）化合物中，Z-異構體多於E-異構體。
該方法更優選：其a）步驟的N-烴化縮合反應中，反應溫度為反應混合物的回流溫度，反應時間15-20小時，溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、吡啶、硝基苯或乙腈中一種或它們的混合物；其b）步驟的閉環反應中，反應時間5至10小時，反應溫度為反應混合物的回流溫度，溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮、1，4-二氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸中的一種或它們的混合物；其式（4）化合物中，Z-異構體含量至少80％。
上述方法中，其式（5）化合物在常溫常壓下，經Pd/C或RanyNi的催化加氫反應，產生具有式（1）結構的苯並異噁唑衍生物：
其中R’為氫或羥基。
該發明包括式（4）化合物：
其中R是氫或苯甲氧基。
式（4）化合物的製備方法，該方法包括：鹼性條件下，式（2）化合物或其酸加成鹽與式（3）化合物進行N-烴化縮合反應，產生具有式（4）結構的化合物，
式（3）與式（4）的R相同，為氫或苯甲氧基。反應溫度20至200℃，反應時間至少15小時，溶劑為偶極質子溶劑。
該發明包括式（5-1）化合物：
其中R是苯甲氧基。
製備式（5）化合物的方法，該方法包括：鹼性條件下，式（4）化合物經閉環反應，產生式（5）化合物：
式（4）與式（5）的R相同，為氫或苯甲氧基。反應時間至少5小時，反應溫度優選反應混合物的回流溫度，溶劑選自水、C1-C6直鏈或支鏈的低級醇、C3-C6低級酮、C1-C6低級醚或脂環醚、偶極質子溶劑中的一種或它們的混合物。
一種製備高含量Z異構體的式（2）肟的酸加鹽的方法，（2，4）-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮鹽酸鹽與鹽酸羥胺在三乙胺存在下，於弱酸性條件下，回流至少5小時後，趁熱過濾，得到Z-異構體含量比E-異構體多的式（2）肟的酸加鹽。
業已發現，式（4）所述肟存在Z/E異構體，肟基中的羥基靠近苯環上的氟原子（順式）時，為Z-異構體；而E-異構體則相反，肟基中的羥基遠離氟原子（反式）。
研究發現，式（4）的Z-異構體比E-異構體更易閉環；另外在製備式（2）化合物時，發現式（2）化合物也存在Z/E異構體，且其Z-異構體在生成過程中，較易從溶劑中析出，而且加熱時間長有利於Z-異構體的生成。用Z-異構體含量高的式（2）化合物可輕易的得到Z-異構體含量較高的式（4）化合物。
《製備苯並異噁唑衍生物的方法及其中間體》的另一方面涉及一種製備利培酮及9-羥基利培酮的方法，該方法如下式所述（式中OCH2Ph即苯甲氧基，全文同）：
1、式（2）化合物的製備
（2，4）-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮鹽酸鹽與鹽酸羥胺在弱鹼存在條件下，縮合得到（2）化合物。《製備苯並異噁唑衍生物的方法及其中間體》對（2）化合物Z/E異構體及如何得到Z-異構體含量高的式（2）化合物進行了研究。實驗研究中發現，式（2）存在Z/E異構體，當反應體系呈酸性（即PH＝3-5），並且延長加熱時間，有利於Z-異構體的生成；此外，式（2）化合物的Z/E異構體鹽酸鹽存在溶解度差異，Z-異構體鹽酸鹽在反應過程中，邊生成邊從熱溶液中析出，而E-異構體鹽酸鹽需在室溫下才能析出。由此發明人經反覆試驗，發現酸性條件下，回流至少5小時，並採取趁熱過濾可得到Z-異構體含量的高式（2）化合物鹽酸鹽。
2、由式（2）化合物的製備苯並異噁唑衍生物
式（3）、式（4）與式（5）中R相同，可以是氫或苯甲氧基（OCH2Ph）。
該方法包括如下步驟：
a）鹼性條件下，式（2）化合物與式（3）化合物在溶劑中加熱經N-烴化縮合反應得到式（4）化合物。其中反應溫度20至200℃，優選反應混合物的回流溫度，反應時間至少15小時，優選15-20小時。該反應中式（3）化合物為固體，熔點139.5℃-140.5℃，易於純化，可直接用乙醇或異丙醇精製，有市售，也可參照US4485107及EP0368388中描述的方法製備得到。所述的鹼選自鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、烷氧化物、氫化物或氨基物。如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、氫化鈉或氨基鈉。優選碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述溶劑選自對該反應呈惰性的偶極質子溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、吡啶、硝基苯，優選乙腈。
b）鹼性條件下，式（4）化合物在溶劑中加熱經閉環反應得到式（5）化合物。所述鹼選自鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、烷氧化物或氫化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、氫化鈉，優選氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述溶劑選自對該反應呈惰性的適宜溶劑，如水、低級醇如甲醇、乙醇，酮類如丙酮，醚類如1，4-二氧六環、四氫呋喃，偶極質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸，優選水。反應時間至少5小時，優選5至10小時，更優選5-8小時。反應溫度優選反應混合物的回流溫度。
c）常溫常壓下，式（5）化合物在酸性條件下催化加氫，後經鹼中和、溶劑精製得到利培酮或9-羥基利培酮。所述酸是指鹽酸；所述催化加氫的催化劑為Pd/C或RanyNi；所述的鹼選自鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物，優選碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀；反應溫度10-50℃，優選室溫；精製溶劑選自低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇或低級醇/水混合溶劑，優選乙醇。
改善效果
《製備苯並異噁唑衍生物的方法及其中間體》所述的製備利培酮及9-羥基利培酮的方法具有三類優點：
1）該方法操作簡便，無需特殊設備，如防水反應器或低溫反應槽、高壓加氫設備等，反應條件溫和，全部反應均是在室溫或回流情況進行，如在常溫常壓下進行式（5）化合物的催化加氫；
2）該發明製備過程中沒有難以分離的中間體或終產物，所得中間產物和終產物均易從反應溶劑或重結晶溶劑中分離，且不產生如合成路線一中產生的式（a）所述難以去除的雜質；另外在N-烴化縮合中，用式（3）化合物取代式（6）化合物，避免了由式（3）化合物製備式（6）化合物過程中產生的其他雜質，並且式（3）化合物比式（6）化合物更易分離純化；
3）可以以較高收率（總收率60％以上，以N-烴化反應計）得到質量好的終產品，此外該發明的方法非常適於工業化生產。
權利要求
1.一種製備苯並異噁唑衍生物的方法，該方法包括：
a）鹼性條件下，將式（2）化合物或其酸加成鹽與式（3）化合物進行N-烴化縮合反應，產生式（4）化合物，
其中式（3）R與式（4）R相同，為氫或苯甲氧基；
b）式（4）化合物在鹼性條件下經閉環反應，產生具有式（5）的苯並異噁唑衍生物，
其中式（4）R與式（5）R相同，為氫或苯甲氧基。
2.權利要求1的方法，其中式（2）化合物的製備方法包括：將（2，4）-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮鹽酸鹽與鹽酸羥胺在三乙胺存在下，於弱酸性條件下，回流至少5小時，趁熱過濾，得到Z-異構體多於E-異構體的式（2）化合物的鹽酸鹽。
3.權利要求1的方法，其式（2）化合物的製備是在PH＝3-5條件下，回流5-10小時，趁熱過濾，得到Z-異構體的含量至少80％的式（2）化合物的鹽酸鹽；其a）步驟的N-烴化縮合反應中，反應溫度20至200℃，反應時間至少15小時，溶劑為偶極質子溶劑；其b）步驟的閉環反應中，反應時間至少5小時，反應溫度優選反應混合物的回梳溫度，溶劑選自水、C1-C6直鏈或支鏈的低級醇、C3-C6低級酮、C1-C6低級醚或環醚，或偶極質子溶劑中的一種或它們的混合物；產生的式（4）化合物中，Z-異構體多於E-異構體。
4.權利要求3的方法，其a）步驟的N-烴化縮合反應中，反應溫度為反應混合物的回流溫度，反應時間15-20小時，溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、吡啶或硝基苯中一種或它們的混合物；其b）步驟的閉環反應中，反應時間5至10小時，反應溫度為反應混合物的回流溫度，溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮、1，4-二氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸中的一種或它們的混合物；其式（4）化合物中，Z-異構體含量至少80％。
5.權利要求1的方法，其中式（5）化合物在常溫常壓下，經Pd/C或RanyNi的催化加氫反應，產生具有式（1）結構的苯並異噁唑衍生物：
其中R’為氫或羥基。
6.式（4）化合物：
其中R是氫或苯甲氧基。
7.製備權利要求6中式（4）化合物的方法，該方法包括：
鹼性條件下，式（2）化合物或其酸加鹽與式（3）化合物進行N-烴化縮合反應，產生具有式（4）結構的化合物，
式（3）與式（4）的R相同，為氫或苯甲氧基。
8.式（5-1）化合物：
其中R是苯甲氧基。
9.製備式（5）化合物的方法，該方法包括：
鹼性條件下，式（4）化合物經閉環反應，產生式（5）化合物：
式（4）與式（5）的R相同，為氫或苯甲氧基。
實施方式
實施例1
（2，4-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮肟鹽酸鹽（式（2）化合物）的製備：於2L反應瓶中依次加入無水乙醇1.2L、（2，4）-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮鹽酸鹽（120克，0.5摩爾）和鹽酸羥胺（120克，1.73摩爾），於攪拌下滴加三乙胺（150毫升，1.08摩爾），控溫在30℃以下。滴完後升溫至回流，反應5小時，期間有白色固體生成。反應結束後，趁熱濾出固體，於50℃左右烘乾，得到目標物88克，收率80％。Z-異構體含量95％（HPLC）。
Z-異構體 | E-異構體 | 其它雜質 |
95％ | 3.5％ | 1.5％ |
實施例2
a）式（4）化合物（其中R＝H，中間體1）的製備
取3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶並（1，2-a）嘧啶-4-酮（9克，0.04摩爾），（2，4-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮肟鹽酸鹽11.2克（0.04摩爾），碳酸氫鈉（10克，0.12摩爾），碘化鈉0.5克，和乙腈250毫升依次加到500毫升反應瓶中，攪拌升溫至回流反應20小時，降至0℃抽濾，乾燥得到目標物16.6克（97.3％），熔點215.3-217.3℃，Z-異構體含量92％（HPLC）。
IR（KBr）v（cm-1）：2945，2802，1664，1537，956
1H-NMR（CDCl3）：10.85（s，1H），7.70-7.76（dd，1H），7.01-7.10（ddd，1H），6.9（s，2H），3.8（dd，2H），2.90（t，2H），2.64（s，2H）
Z-異構體 | E-異構體 | 其它雜質 |
92％ | 6％ | 2％ |
b）式（5）化合物（其中R＝H，中間體2）的製備
取氫氧化鉀（27克，0.48摩爾）和純淨水80毫升加到250毫升反應瓶中，攪溶後，再加中間體1（8克，o.o19摩爾），升溫至回流反應8小時，然後降至室溫，過濾，並用水洗滌，乾燥得到目標物6.9克（90.8％），熔點174-176℃。
IR（KBr）v（cm-1）：3061，2945，2802，1664，1532，1122。
1H-NMR（CDCl3）：7.70-7.78（dd，1H），7.20-7.28（dd，1H），7.01-7.10（ddd，1H），3.8（dd，2H），2.90（t，2H），2.64（s，2H），2.54（s，2H），1.87（s，6H）。
實施例3
a）式（4）化合物（其中R＝H，中間體1）的製備
取3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶並（1，2-a）嘧啶4-酮（9克，0.04摩爾），（2，4-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮肟鹽酸鹽11.2克（0.04摩爾），氫氧化鈉（4.0克，0.10摩爾），碘化鈉0.5克，和N，N-二甲基甲醯胺250毫升依次加到500毫升反應瓶中，攪拌升溫至回流反應15小時，降至室溫抽濾，得到目標物15.3克（90％），熔點215-216.8℃，Z-異構體含量90％（HPLC）。IR，H-NMR測定結果與實施例2的式（4）化合物基本相同。
Z-異構體 | E-異構體 | 其它雜質 |
90％ | 7％ | 3％ |
b）式（5）化合物（其中R＝H，中間體2）的製備
碳酸鉀（50克，0.3摩爾）和乙醇150毫升加到250毫升反應瓶中，再加中間體1（8克，o.o19摩爾），升溫至回流反應10小時，然後降至室溫，過濾，並用水洗滌，乾燥得到目標物6.5克（85％），熔點173-175℃。IR，H-NMR測定結果與實施例2的式（5）化合物基本相同。
實施例4
a）式（4）化合物（其中R＝H，中間體1）的製備
3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶並（1，2-a）嘧啶-4-酮（9克，0.04摩爾），（2，4-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮肟鹽酸鹽11.2克（0.04摩爾），甲醇鈉（5克，0.09摩爾），碘化鈉0.5克，和硝基苯250毫升依次加到500毫升反應瓶中，攪拌升溫至回流反應30小時，降至室溫抽濾，得到目標物16克（94.5％），熔點214-217℃，Z-異構體含量93％（HPLC）。IR，H-NMR測定結果與實施例2的式（4）化合物基本相同。
Z-異構體 | E-異構體 | 其它雜質 |
95％ | 4％ | 1％ |
b）式（5）化合物（其中R＝H，中間體2）的製備
氫氧化鈉（20克，0.5摩爾）和四氫呋喃150毫升加到250毫升反應瓶中，再加中間體1（8克，o.o19摩爾），升溫至回流反應6小時，然後降至室溫，過濾，並用水洗滌，乾燥得到目標物6.85克（90％），熔點174-175.6℃。IR，H-NMR測定結果與實施例2的式（5）化合物基本相同。
實施例5
a）式（4）化合物（其中R＝OCH2Ph，中間體3）的製備
3-（2-氯乙基）-2-甲基-9-（苯甲氧基）-4H-吡啶（1，2-a）嘧啶-4-酮（53克，0.16摩爾），（2，4-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮肟鹽酸鹽（45克，0.16摩爾），碳酸氫鈉（40克，0.48摩爾），碘化鈉2克，和乙腈500毫升依次加到1000毫升反應瓶中，攪拌升溫至回流反應20小時，降至0℃抽濾，得到目標物80.6克（93.7％），熔點186.7-187.7℃。Z-異構體含量93％（HPLC）。
IR（KBr）v（cm-1）：2941，2806，1664，1542，965。
H-NMR（CDCl3）：10.8（s，1H），7.71-7.74（dd，1H），7.01-7.08（ddd，1H），6.9（s，2H），5.40（s，2H），3.72（dd，2H），2.98（t，2H），2.76（s，2H）。
Z-異構體 | E-異構體 | 其它雜質 |
93％ | 5％ | 2％ |
b）式（5）化合物（其中R＝OCH2Ph，中間體4）的製備
氫氧化鉀（100克，1.8摩爾）和純淨水400克加到1000毫升反應瓶中，攪溶後，再加入中間體3（60克0.11摩爾），升溫至回流反應8小時，然後降至室溫，過濾，並用水洗滌，乾燥得目標物50克（86.6％），熔點174-175℃。
IR（KBr）v（cm-1）：3427，2802，2761，1664，956。
H-NMR（CDCl3）：7.39-7.46（dd，1H），6.84-6.93（ddd，1H），6.9（s，2H），5.38（s，2H），3.8（dd，2H），3.17（s，2H），2.97（t，2H），2.76（s，2H）。
實施例6
a）式（4）化合物（其中R＝OCH2Ph，中間體3）的製備
3-（2-氯乙基）-2-甲基-9-（苯甲氧基）-4H-吡啶（1，2-a）嘧啶4-酮（53克，0.16摩爾），（2，4-二氟苯基）（4-哌啶基）甲酮肟鹽酸鹽（45克，0.16摩爾），氫氧化鈉（13克，0.32摩爾），碘化鈉2克，和N，N-二甲基甲醯胺500毫升依次加到1000毫升反應瓶中，攪拌升溫至回流反應15小時，降至0℃抽濾，乾燥得目標物77.8克（90.5％），熔點185-187℃。Z-異構體含量91％（HPLC）。IR，H-NMR同實施例5
Z-異構體 | E-異構體 | 其它雜質 |
91％ | 7％ | 2％ |
b）式（5）化合物（其中R＝OCH2Ph，中間體4）的製備
碳酸氫鉀（200克，2摩爾）和乙醇150毫升加到2000毫升反應瓶中，攪溶後，再加入中間體3（6克，0.011摩爾），升溫至回流反應8小時，然後降至室溫，過濾，並用水洗滌，乾燥得目標物48克（84.2％），熔點173.5-174.5℃。IR，H-NMR同實施例5。
實施例7
3-{2-[4-（6-氟-苯並異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮（利培酮）的製備
取3-{2-[4-（6-氟-苯並異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮（中間體2）（28克，0.068摩爾），0.25N的鹽酸溶液450毫升和10％的Pd/C加到1000毫升反應瓶中，通氫反應約4小時，TLC監測反應完全後，停止通氫。過濾，濾液用碳酸鈉中和後，析出固體。過濾，得到利培酮粗品，用乙醇和活性炭精製得到精品23.1克（83％），熔點170-172℃。經與利培酮標準品對照，鑑定為同一化合物，與文獻US48O4668的利培酮熔點等理化數據相同。含量99.5％（HPLC）。
實施例8
3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯並異噁唑-3-基）-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮（9-羥基利培酮）的製備
3-{2-[4-（6-氟-苯並異噁唑-3-基）-哌啶-1-基]-乙基}-9-苯甲氧基-2-甲基-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮（中間體4）（35克，0.068摩爾），0.25N的鹽酸溶液450毫升和10％的Pd/C加到1000毫升反應瓶中，通氫反應約6小時，TLC監測反應完全後，停止通氫。過濾，濾液用碳酸鈉中和後，析出固體。過濾，得到9-羥基利培酮粗品，用乙醇和活性炭精製得到精品23.6克（81％），熔點177.5-179.5℃（經與9-羥基利培酮標準品對照，鑑定為同一化合物，與文獻EP0368388中9-羥基利培酮的熔點等理化數據相同）。含量99％（HPLC）。
榮譽表彰
2011年，《製備苯並異噁唑衍生物的方法及其中間體》獲得第七屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
