《衰老MSC通過MMP1/PAR1信號調控MDS克隆細胞增殖的機制研究》是依託上海交通大學，由常春康擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：衰老MSC通過MMP1/PAR1信號調控MDS克隆細胞增殖的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：常春康
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細胞衰老可通過分泌蛋白酶、炎性因子等改變微環境，參與腫瘤的發生。MDS-MSC異常衰老如何參與疾病的發生髮展尚不清楚。在前期工作中我們發現：MDS骨髓微環境中MSC衰老增加；衰老的MDS-MSC高表達MMP1，而MDS CD34+細胞高表達MMP1受體PAR1；衰老MDS-MSC與MDS細胞共培養後明顯誘導細胞增殖，而PAR1抑制劑可阻斷該效應。申請人推測MSC依賴的MMP1/PAR1信號是一個原癌信號，該信號的激活有助於MDS克隆細胞增殖。為驗證這一假說，我們將通過MDS細胞系、原代細胞及小鼠模型，採用WB、FCM、腺病毒轉染、RNA干擾、CHIP等手段，從分子、細胞及動物水平探討MSC衰老在MDS克隆細胞增殖中的重要作用，明確其誘導的MMP1/PAR1信號調控MDS克隆細細胞增殖的分子機制。本研究將從微環境衰老這個新視點為揭示MDS發病機制奠定基礎，為MDS治療在微環境方面提供新思路。
結題摘要
MDS獨特的骨髓微環境信號是MDS克隆細胞生長所必需的。MDS-MSCs如何參與疾病的發生髮展尚不清楚。通過本項目我們發現MDS-MSCs成脂分化能力普遍減弱，低危患者成骨能力下降，而高危患者成軟骨能力減弱，MDS-MSCs中衰老細胞比例增加。MDS-MSCs對MDS細胞的增殖抑制作用較正常MSCs明顯減弱。MMP1在MDS患者的MSCs中表達較正常人MSCs降低，且高危患者較低危患者表達更低。在共培養試驗中，MMP1-KD-MSC組MDS細胞S期比例增加，而凋亡細胞比例減少。外源性MMP1所引起的MDS細胞增殖減弱和凋亡增加可被PAR1拮抗劑所阻斷。進一步研究顯示MMP1是通過激活PAR1-p38 MAPK通路影響MDS細胞的增殖和凋亡。本課題相關研究成果將有助於深入理解骨髓微環境在MDS發生髮展中的作用，探索其分子機制及可能的靶向干預作用，為MDS骨髓微環境治療靶點提供一種新思路。
