《表觀遺傳調節子基因UTX與骨髓增生異常綜合徵的發生》是依託中山大學，由王婕妤擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：表觀遺傳調節子基因UTX與骨髓增生異常綜合徵的發生
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王婕妤
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
骨髓增生異常綜合徵（MDS）是一組異質性克隆性疾患，男性患者居多，表觀遺傳調節異常是其重要發病機制之一，位於X染色體上的表觀遺傳調節子基因UTX，逃逸X染色體失活，其主要功能為組蛋白去甲基化酶，同源類似物UTY並不具有同樣的酶活性，男性患者可能更易發生UTX表達異常而導致發病性別比例差異。已有研究在多種腫瘤樣本中檢測到UTX基因失活突變，揭示其為抑癌基因的本質，但UTX在MDS發生髮展中的作用機制尚未明確。本研究旨在擴大病例數，檢測UTX基因在MDS患者中的突變及表達情況，並分析基因突變類型、表達水平與臨床表型、去甲基化藥物療效和預後的相關性，同時進行體外功能實驗，進一步闡明UTX 基因異常表達在MDS造血細胞分化受阻、凋亡亢進和生長增殖優勢等特徵性異常發生中的作用。我們還通過分析UTX基因可能調控的下游Insulin/IGF-1信號途徑與MDS患者臨床特徵相關性，為新的治療靶點提供線索。
結題摘要
1.位於X染色體上的表觀遺傳調節子基因UTX，其主要功能為組蛋白去甲基化酶，已有研究在多種腫瘤樣本中檢測到UTX基因失活突變，揭示其為抑癌基因的本質，但UTX在MDS發生髮展中的作用機制尚未明確。在所分析患者中未發現UTX基因突變，在所構建的UTX基因條件性敲除小鼠模型中，長期監測血常規均正常。據此推測僅有UTX基因功能缺失並不能引起血液學異常改變甚至於MDS的發生。 2. HIF1a是與腫瘤發生相關的重要轉錄因子並且調節免疫細胞激活。我們構建了血液組織特異性（Vav1-Cre）HIF1a轉基因小鼠模型（Vav1-Cre/TPM）以證實HIF1a信號通路和MDS發生相關。該小鼠出現全血細胞減少和脾腫大，骨髓多系發育異常。既往文獻報導巨噬細胞的某些亞群可參與形成紅系造血島，而HIF1a能激活免疫細胞。Vav1-Cre/TPM小鼠骨髓紅系造血島明顯下降，而外周血中單核細胞及Ly6ChighCD8+T細胞增多。CD8+ T細胞IFNg表達增高，這恰與炎症性巨噬細胞增多相關，炎症性巨噬細胞增多而參與紅細胞生成的巨噬細胞減少，進而干擾正常的紅系造血，引起貧血的發生。 3.內源性和外源性激活EPOR信號通路可引起紅系擴增。EPOR信號通路和對紅系發生有重要作用的巨噬細胞之間的協同關係仍未知。於是我們分別構建了原發和繼發性紅細胞增多症模型 (LysM-Cre/Jak2 V617F/+和Alb-Cre/DPM小鼠)，兩種模型均發生相同程度的紅細胞增多症。前者中紅系造血祖細胞在骨髓和脾臟均明顯增高，而在後者僅輕度升高。CD169+Vcam1+巨噬細胞在紅系造血中發揮重要作用，兩種小鼠模型的脾臟中該亞群巨噬細胞比例均明顯升高，Alb-Cre/DPM小鼠更為明顯。以上發現提示EPOR信號激活不僅可以誘導紅系，還有某些巨噬細胞亞群擴增。研究EPOR信號通路誘導巨噬細胞擴增的機制可作為紅細胞增多症的治療靶點。
