《表皮生長因子受體新異構體EGFRvA促進腫瘤轉移的分子機制》是依託上海交通大學，由李宗海擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：表皮生長因子受體新異構體EGFRvA促進腫瘤轉移的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李宗海
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
表皮生長因子受體（EGFR）對細胞的生存，生長，增殖起著重要的作用。最近申請者在研究EGFR基因時，發現了一個新的EGFR異構體（命名為EGFRvA），它在EGFR的調節區存在序列上的缺失和替換。申請者的研究表明，EGFRvA對腫瘤轉移的促進作用明顯比EGFR強，但是關於EGFRvA促進腫瘤轉移的機制並不明確，因此，申請者希望通過本項目的研究，初步解析EGFRvA促進腫瘤轉移的分子機制，並提出新的控制轉移的策略。
結題摘要
表皮生長因子受體（EGFR）是已知的多種上皮源性腫瘤的治療靶點。現有研究表明它對腫瘤細胞的生存、增殖、侵襲、遷移都起著非常重要的作用。我們的研究首次發現了EGFR存在一個新的異構體，我們將該異構體命名為EGFRvA。通過本課題的研究表明EGFRvA和EGFR在胞內區的羧基端具有一段缺失和替換，從而增加了一段富含絲/蘇氨酸的多肽。此外，EGFRvA具有比EGFR更強的促進腫瘤侵襲和遷移的能力。在裸小鼠體內實驗表明EGFRvA可以更強地促進膠質瘤細胞的轉移。通過組織標本分析，我們發現EGFRvA在正常腦組織中表達很低，在III/IV級膠質瘤組織中高表達，它的表達程度和膠質瘤病人的語後呈負相關，這種相關程度有比EGFR更強的趨勢。機理研究表明，EGFRvA可以明顯地上調STAT3的活性以及MMP-2、MMP-9、HB-EGF的表達。HB-EGF也反過來促進EGFRvA Y845位點和STAT3的磷酸化。我們的進一步研究表明STAT3可以調控HB-EGF的啟動子，從而影響HB-EGF的表達。通過JAK/STAT3磷酸化的抑制劑及siRNA干擾等實驗，我們進一步證實了STAT3磷酸化可以調控HB-EGF的表達及促進腫瘤細胞侵襲/遷移。此外，我們還發現HB-EGF的中和抗體可以下調EGFRvA的促進侵襲/遷移的功能。 由於EGFR/EGFRvA來自同一基因，為了解析它們表達的差異，我們進行了大量的miRNA的研究，結果發現mir-542-5p可以干擾EGFRvA的表達。Mir-542-5p也可以抑制EGFRvA陽性細胞的侵襲和遷移。膠質瘤組織標本分析表明mir-542-5p的表達水平和EGFRvA的表達水平呈負相關。 這些研究表明EGFRvA在腫瘤的侵襲/遷移過程中起著非常重要的作用，可能是腫瘤新的診療靶點。
