血紅素代謝通路

血紅素是體內重要含氮化合物，血紅素代謝是指體內血紅素合成、降解、轉化及排泄的過程。血紅素在體內分解代謝的主要產物是膽色素，它包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等多種化合物。正常時膽色素主要隨膽汁排泄。膽紅素是膽汁中主要色素，呈橙黃色，膽色素代謝障礙與臨床肝膽疾病關係極為密切。

基本介紹

• 中文名：血紅素代謝通路
• 外文名：Heme metabolism pathway
• 性質：含氮化合物
• 代謝過程：血紅素合成、降解、轉化及排泄
• 主要產物：膽色素
• 影響：與臨床肝膽疾病關係極為密切

血紅素合成代謝

體內大多數組織均具有合成血紅素的能力，主要部位是骨髓與肝。成人骨髓是產生紅細胞的部位，合成的血紅素參與組成血紅蛋白，但成熟紅細胞不能合成血紅素。肝等其他組織合成的血紅素主要參與組成細胞色素及一些酶。

在細胞線粒體中，利用三羧酸循環產生的琥珀酸單醯CoA，先與甘氨酸縮合成δ氨基γ酮戊酸(ALA)，此反應由ALA合成酶催化而完成。此酶是血紅素合成的限速酶，調節此酶活性可以控制血紅素合成的速率。

ALA兩分子經脫水酶作用可縮合成卟膽原，4分子卟膽原再進一步縮合成尿卟啉原Ⅲ，經脫羧即可生成糞卟啉原Ⅲ，這些過程是在胞液中完成的(見圖1)。

圖1 血紅素生物合成過程

糞卟啉原Ⅲ進入線粒體內經部分側鏈氧化脫羧而形成原卟啉Ⅸ，再經亞鐵螯合酶催化，使Fe²⁺結合到原卟啉Ⅸ之中而形成血紅素。

血紅素作為產物可反饋抑制ALA合成酶的活性並阻抑其合成。如果血紅素迅速參與血紅蛋白等的合成，則不致有過多血紅素堆積而影響血紅素的合成。

睪酮在體內轉變而產生的5β還原物可誘導ALA合成酶，故有促進血紅素生成的作用；一些致癌劑、殺蟲藥也可誘導肝中ALA合成酶而促進血紅素生成，這有利於產生細胞色素P450等，增強肝組織對藥物或毒物的生物轉化作用。

血紅素合成酶系的先天性異常可導致卟啉代謝異常而其中間產物排泄增多，稱為卟啉症。如尿卟啉原Ⅲ合成酶的缺陷，喪失合成尿卟啉原Ⅲ能力而產生不能用於血紅素合成的尿卟啉原Ⅰ及糞卟啉原Ⅰ，它們均可自動氧化成尿卟啉I及糞卟啉Ⅰ，不僅在紅細胞內有其貯積，尿與糞中排泄也增多。同時由於缺少血紅素對ALA合成酶的反饋調節，此類異常尿卟啉及糞卟啉合成還會大大增強，形成先天性卟啉症，使未成熟紅細胞被破壞，尿呈紅色，皮膚對光敏感。

鉛中毒或某些藥物中毒可引起後天性卟啉症，也是血紅素合成障礙所致。如鉛中毒可引起ALA脫水酶、尿卟啉原Ⅲ合成酶及亞鐵螯合酶受到抑制，尿中可出現ALA，卟膽原、尿卟啉Ⅲ、糞卟啉Ⅲ及原卟啉Ⅸ排泄增加。

血紅素分解代謝

隨著紅細胞中血紅蛋白分解，或其他組織中細胞色素的分解，血紅素也進行分解代謝，其主要代謝產物是膽色素，包括膽綠素、膽紅素、膽素原及膽素等。因此血紅素分解代謝過程，實質上涉及膽色素代謝。其中以膽紅素為主，是膽汁的主要色素，膽汁因此而呈橙黃色。

膽紅素的生成

紅細胞衰老，可被吞噬細胞識別而吞噬，從血紅蛋白分離出的血紅素被微粒體的血紅素加氧酶催化，釋放出一氧化碳及鐵，即形成膽綠素，並被迅速還原為膽紅素。

除了衰老紅細胞的血紅蛋白中血紅素可形成膽紅素外，尚可由含血紅素的酶類及未成熟紅細胞中血紅蛋白的分解而產生膽紅素，由於含血紅素酶類或未成熟紅細胞更新較快，如此產生的膽紅素稱為早期膽紅素，此部分遠少於衰老紅細胞所產生的膽紅素。

膽紅素分子內部可形成氫鍵而使疏水基團暴露在表面，故有親脂性而難溶於水，在血漿中可與自蛋白結合而運輸。其本身易透過細胞膜脂質而導致細胞毒性，游離膽紅素還可與腦部基底神經核脂質結合，干擾腦功能，產生膽紅素腦病或核黃疸。磺胺類藥物、游離脂肪酸，乃至膽汁酸，都可與膽紅素競爭其與白蛋白結合，這些物質在血中增多時，可影響膽紅素與血漿白蛋白結合，以致血漿游離膽紅素增加而促進其毒性作用。

膽紅素在肝中轉變

與血漿白蛋白結合而運輸的膽紅素隨血流經過肝細胞時，①肝有迅速攝取膽紅素的作用，這與肝細胞膜上特異受體有關。②同時肝細胞液中還存在膽紅素載體蛋白(Y蛋白及Z蛋白)，可將膽紅素轉運到內質網進行生物轉化，與葡萄糖醛酸等結合而成水溶性較強的結合膽紅素，有利於隨膽汁排泄。③肝組織的毛細膽管有主動轉運結合膽紅素至膽汁的功能。由此可見，肝細胞通過對膽紅素的攝取、轉化及排泄三種功能而清除了對機體有毒的膽紅素。

正常人血清中膽紅素僅1.7—17 μmol/L(0.1—1.0mg/dl)，主要是借白蛋白轉運未經肝結合作用的未結合膽紅素。由於與白蛋白結合而不易經腎小球濾過，由於其親脂性，又易被腎小管重吸收，故正常尿中膽紅素量極微而不易測出。但此種膽紅素經強烈藍光(440—450nm波長)照射後，可發生異構作用，影響內部氫鍵形成而增加水溶性，稱光膽紅素，即可經腎排泄。故新生兒溶血性黃疸可用藍光照射治療。

肝功能損傷時，其對結合膽紅素的排泄功能最先受阻，攝取及轉化功能也受影響，可引起高膽紅素血症，血中可出現結合膽紅素及未結合膽紅素升高的現象。

膽紅素在腸中的轉變

結合膽紅素隨膽汁排入腸道，在迴腸下段及結腸中通過細菌的作用，水解脫去結合的葡萄糖醛酸基，並逐步還原，生成一類無色的膽素原，包括糞膽素原、尿膽素原，大部分在結腸下段與空氣接觸，分別氧化為棕色的糞膽索及尿膽素，使糞便顏色逐漸加深。這是膽紅素排泄的主要途徑。尚有10%一20%的膽素原在小腸重吸收，經門靜脈重新進入肝臟，大部分以原形隨膽汁再排泄到腸腔，形成膽色素的腸肝循環；小部分進入體循環，隨尿排出，並可氧化為糞膽素及尿膽素。正常人尿中每日排出0.5-4mg。

血清膽紅素與黃疸

正常成人每天從網狀內皮系統產生的膽紅素總量約340～510μmol，但由於肝處理膽紅素的能力極強，每小時可清除膽紅素170 μmol以上，所以正常人血清中膽紅素的濃度極低，僅為1.7～17.2 μmol/L，而且主要是未結合膽紅素，其中大部分與血漿清蛋白結合，不易透過腎小球進入原尿；經肝處理的結合膽紅素，雖屬水溶性，可從腎小球濾過而隨尿排出，但正常情況下結合膽紅素從膽汁排出，血中含量極低，一般方法不能檢出，正常尿液中亦不能檢出結合膽紅素，只有血中結合膽紅素增加時，才會在尿中出現大量結合膽紅素。

膽色素代謝的紊亂，主要表現為高膽紅素血症。它是由膽紅素生成過多，肝細胞對膽紅素轉化功能受損，以及膽紅素排泄障礙等原因引起的。膽紅素是黃橙色色素，在血漿中濃度過高，則能擴散入組織，使其感染(鞏膜、皮膚等處易見)，稱為黃疸。黃疸是一種臨床常見症狀。

高膽紅素血症三種主要類型的產生原因：

1、肝前性黃疸(或稱溶血性黃痘)

肝前性黃疸多由紅細胞大量破壞，血紅蛋白分解過速，單核吞噬細胞產生的膽紅素過多而致，此時肝臟功能雖正常，但因膽紅素來源過多，肝細胞來不及處理，大量未結合膽紅素進入血中，引起高膽紅素血症。

2、肝原性黃痘(或稱肝細胞性黃痘)

肝原性黃疸多由肝臟功能嚴重損傷而引起，包括肝細胞對膽紅素的攝取、結合、排泄等能力下降，如膽紅素轉運缺陷、UDPGA轉移酶合成不足、Y蛋白合成不足及瀰漫性肝細胞損傷等，此時血中兩型膽紅素都可有增高。

3、肝後性黃痘(或稱梗阻性黃痘)

肝後性黃疸時肝細胞功能雖未嚴重受損，但因形成的結合膽紅素不能正常地隨膽汁排泄，而引起膽紅素反流入血過多，其原因多由於結石或腫瘤等造成總膽管梗阻所致，故血漿中結合膽紅素升高。