《螺環哌嗪季銨鹽LXM-10非成癮性鎮痛作用及機制研究》是依託北京大學，由葉加擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：螺環哌嗪季銨鹽LXM-10非成癮性鎮痛作用及機制研究
- 項目負責人：葉加
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
疼痛為臨床常見症狀。現有鎮痛藥物因其毒副作用和成癮性問題，限制其在臨床的廣泛使用，亟需研發療效好，毒副作用低的鎮痛藥。我們研究發現螺環哌嗪季胺鹽類化合物LXM-10，其結構新穎，不易通過血腦屏障，且鎮痛作用顯著、非成癮性、毒副作用低。初步機制研究表明，LXM-10可能通過激活外周alpha7受體 和 M4受體產生鎮痛作用。本項目將繼續深入研究：（1）以LXM-10為探針，從分子、細胞和動物實驗進一步深入研究化合物LXM-10抗急性痛和慢性痛的作用及機制, 確定其鎮痛部位、分子靶點，及相應的鎮痛信號通路，為研發高效低毒非成癮性的新型鎮痛藥奠定實驗基礎。（2）以LXM=10為先導化合物，進行全面的結構最佳化，對新合成化合物進行鎮痛活性評價，深入研究其構效關係，以期發現更好的鎮痛化合物。通過本課題的研究，有望發現一類新結構類型、新作用機制和低毒副作用的鎮痛藥物，開闢鎮痛藥物研究新途徑。
結題摘要
中樞鎮痛藥因通過複雜而多受體的中樞神經產生鎮痛作用以致產生嚴重的毒副作用。螺環哌嗪季銨鹽類化合物極性很大，不易通過血腦屏障，作用於外周毒性很低。在新型螺環哌嗪季銨鹽化合物LXM-10鎮痛作用研究中，我們採用小鼠和大鼠熱板、福馬林、醋酸扭體、輻射熱痛等急性痛模型，和大鼠坐骨神經慢性縮窄損傷(Chronic constriction injury, CCI)模型；大鼠完全弗氏佐劑(Complete Freund's adjuvant, CFA) 慢性關節炎痛模型評價化合物LXM-10的鎮痛作用；結果顯示化合物LXM-10有明顯的抗急性熱刺激痛和化學刺激痛作用，明顯的抗慢性神經痛及慢性炎性痛作用，能提高機械痛敏和熱痛敏，呈量效和時效關係。在化合物LXM-10成癮性及不良反應試驗中，成癮性試驗顯示，化合物LXM-10在治療量的70倍以上均未出現成癮性反應。半數致死量LD50為510m/kg。 95%可信限為490-532mg/kg。化合物LXM-10 (6，12，24 mg/kg，sc) 對小鼠的運動協調功能、自主活動、體溫、心率無明顯影響。LXM-10 (8，16mg/kg)對大鼠血清AST、ALT和ALP水平無明顯影響。顯示化合物LXM-10的安全性。在化合物LXM-10鎮痛作用機制研究中，（1）鎮痛分子靶點研究: alpha7、M4受體結合試驗和受體阻斷試驗顯示LXM-10主要作用於外周alpha7受體和M4受體 （2）鎮痛信號通路研究顯示：在炎性痛和慢性神經痛動物模型中，化合物LXM-10在DRG和脊髓水平抑制 alpha7受體下游CaMKIIa/CREB/CGRP 信號通路，從而抑制相關致痛因子CGRP、TNF-a、c-fos等蛋白表達。其作用可被alpha7、M4受體阻斷劑阻斷。 本項目完成了預定的研究計畫，達到了預期的研究目標；研究結果一方面為LXM-10非成癮性鎮痛新藥的研究提供臨床前藥理實驗基礎；另一方面通過最佳化結構，合成更多結構類型的螺環哌嗪季胺鹽類化合物，發現結構全新，機制新穎，更優於LXM-10的非成癮性鎮痛藥LXM-15，對慢性神經痛有良效。為研發高效低毒的鎮痛藥物開闢一條新途徑。 培養5名研究生，晉升1名教授。發表2篇較高水平的SCI研究論文。申請1箇中國發明專利，獲得2個世界專利證書（歐洲和美國）。
