《蛋白異構酶Pin1對視網膜母細胞瘤蛋白Rb的功能調控》是依託四川大學，由肖智雄擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白異構酶Pin1對視網膜母細胞瘤蛋白Rb的功能調控
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：肖智雄
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Rb功能缺失是腫瘤發生髮展的重要起因。蛋白異構酶Pin1的高表達也與多種腫瘤的病理進程相關。但是，Pin1過表達與Rb失活是否直接相關，目前尚無文獻報導。我們的前期實驗表明：Pin1可直接結合磷酸化的Rb並且這種結合由G1-S期特異的Cyclin/CDK調控；Pin1能夠抑制PP2A介導的Rb去磷酸化過程；Pin1可解除Rb對E2F轉錄活性的抑制；Pin1過表達將促進細胞S期檢驗點的DNA複製。在已有的乳腺癌病例中，我們檢測到Pin1的過表達與Rb的高磷酸化呈正相關。因此，Pin1可能是Rb功能的一個重要的調節因子。.在此基礎上，我們計畫檢測細胞內Pin1對Rb去磷酸化的調控及其分子機制；研究在DNA損傷誘導的S期檢驗點，Pin1-Rb通路對DNA複製的影響；進一步探索Pin1-Rb通路與乳腺癌病理的相關性。研究結果將有助於注釋Pin-Rb的相互關係，揭示Pin1-Rb通路的生物學意義。
結題摘要
視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）的失活在腫瘤發生中起著關鍵的作用。蛋白異構酶Pin1的高表達也與多種腫瘤的病理進程相關。然而Pin1與Rb功能相關性尚不十分清楚。 我們的前期實驗表明：Pin1可直接結合磷酸化的Rb並且這種結合由G1-S期特異的Cyclin/CDK調控；Pin1能夠抑制PP2A介導的Rb去磷酸化過程；Pin1可解除Rb對E2F轉錄活性的抑制；Pin1過表達將促進細胞S期檢驗點的DNA複製。因此，本項目的科學問題是：Pin1是否是Rb功能的一個重要的調節因子？本項目的主要研究內容是：(1)Pin1在DNA損傷誘導的Rb去磷酸化過程中的作用及其分子機制；(2)在DNA損傷誘導的S期檢驗點，Pin1-Rb對DNA複製的調控及其分子機理；(3)Pin1-Rb通路在乳腺癌病理進程中的相關性。在這項研究中，我們研究並闡明了Pin1調控Rb功能的分子機制以及在DNA損傷下細胞周期的S期檢查點中起到的重要調控作用。我們證明了Rb C-連線埠袋（C-pocket）直接與Pin1 WW結構域結合。G1/S細胞周期蛋白/ CDK激酶介導的Rb c-pocket磷酸化促使Rb-Pin1結合。進一步的研究表明，過表達Pin1可以有效抑制Rb介導的細胞周期阻滯和細胞衰老。此外，過表達Pin1還可抑制DNA損傷誘導的PP2A依賴性的Rb去磷酸化，從而導致Rb蛋白高磷酸化並失去抑制細胞周期的功能。此外，Pin過表達與Rb蛋白高磷酸化與人乳腺癌發生髮展正相關。這些結果表明Pin1抑制Rb去磷酸化，是Rb功能的重要負調控蛋白，Pin1在DNA損傷介導的S phase check-point中起重要調控作用。綜上，Pin1對Rb的調控可能在癌症的發展中起著重要作用，對乳腺癌臨床診斷可能有指導意義。
