蛋白激酶S6K1參與Myc抑制蛋白Mxi1的表達調控及機制研究

《蛋白激酶S6K1參與Myc抑制蛋白Mxi1的表達調控及機制研究》是依託華中科技大學，由徐雙兵擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：蛋白激酶S6K1參與Myc抑制蛋白Mxi1的表達調控及機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：徐雙兵
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

Myc/Max/Mad網路作為重要的轉錄因子軸，在維持細胞生長，增殖，凋亡，分化及能量代謝等一系列生物學功能方面起著重要的調節作用。而作為Myc抑制蛋白的Mxi1被認為是一種潛在的抑癌基因，通過抑制Myc的轉錄活性發揮其功能，但其調控機制目前尚不明確。本研究前期結果發現：活化型而非失活型的S6K1(RPS6KB1)激酶能導致Mxi1的降解，其蛋白表達水平下調，且Mxi1 Serine160可能是S6K1潛在的磷酸化位點。免疫沉澱實驗發現S6K1和Mxi1存在相互作用。因此，本研究將進一步從分子水平探求Mxi1被S6K1磷酸化而影響其穩定性，進而影響其功能的機理。同時, 研究S6K1和Mxi在乳腺癌中的臨床意義及兩者的相關性。本研究的完成，可以從機理上闡明Mxi1是如何被調控從而影響Myc的轉錄活性，並為乳腺癌研究提供新的分子靶標。

結題摘要

Myc/Max/Mad 網路作為重要的轉錄因子軸，在維持細胞生長，凋亡，分化及能量代謝等一系列生物學功能方面起著重要的調節作用。而作為Myc抑制蛋白的Mxi1被認為是一種潛在的抑癌基因，通過抑制Myc的轉錄活性發揮其功能，但其調控機制目前尚不明確。本研究發現蛋白激酶S6K1可負向調控Mxi1的蛋白水平。進一步的機制研究發現S6K1和Mxi1結合併磷酸化其S160位點，磷酸化的Mxi1可招募E3泛素連線酶β-Trcp，從而導致其被β-Trcp泛素化降解。此外，與Mxi1野生型的細胞相比，過表達磷酸化突變型Mxi1的細胞表現出更強的細胞生長增殖抑制能力、放療敏感性的增加及對Myc轉錄活性的抑制作用更強。尤為重要的是，S6K1在人類肺癌組織中過表達，而Mxi1為低表達，兩者表達水平之間呈顯著的負相關，且兩者均是肺癌預後不良的分子標記物。因此，本研究從機理上闡明了Mxi1的磷酸化和泛素化調控機制，提示S6K1/Mxi1/Myc信號通路可能是肺癌治療理想的分子靶標。