《蛋白激酶A對血小板生理功能的調控作用及其機制研究》是依託北京航空航天大學，由戴克勝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白激酶A對血小板生理功能的調控作用及其機制研究
- 依託單位：北京航空航天大學
- 項目負責人：戴克勝
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白激酶A（PKA）在血小板生理功能中起重要調控作用。以往研究中，申請者發現短暫抑制PKA的活性，使得血小板結合VWF的功能增加；而延長抑制PKA活性的時間，則導致血小板重要粘附受體GPIb alpha膜外功能區被酶切，使得GPIb alpha依賴的血小板功能減低；而且，初步結果提示PKA抑制還可導致血小板膜內側磷酯醯絲氨酸（PS）外翻並釋放出微顆粒（MP）。本研究中，我們將闡明PKA調控GPIb alpha膜外功能區酶切的機制；研究證實PKA在調控血小板PS外翻和MP釋放中的作用。由於GPIb alpha膜外功能區的酶切可導致血小板生理功能減低，PS外翻和MP釋放則促進血液凝固，因而，本研究不僅有助於認識，血小板血栓形成後並沒有無限制增大的機理和血小板參與凝血的機制，而且，利用該機制，主動調控GPIb alpha的酶切或PS外翻和MP釋放，還為設計新型抗血栓、出血藥物提供一條全新思路。
結題摘要
蛋白激酶A（Protein Kinase A, PKA）在血小板生理功能中起重要調控作用。以往研究中，我們發現短暫抑制PKA 的活性，使得血小板結合VWF 的功能增加；而延長抑制PKA 活性的時間，則導致血小板重要粘附受體GPIbα膜外功能區被酶切，使得GPIbα依賴的血小板功能減低；而且，PKA 抑制還可導致血小板膜內側磷酯醯絲氨酸（PS）外翻並釋放出微顆粒（MP）。血小板被激活參與止血和血栓形成的過程，雖已得到充分認識，但是，關於負調控血小板在血栓形成過程中的作用和機制所知甚少。本項研究闡明，PKA在調控GPIbα膜外功能區酶切中的機制：PKA抑制劑通過調節胞內鈣離子釋放，調控calpain活性，calpain位於ADAM17上游，並通過調控反應氧族(Reactive oxygen species , ROS)的產生，調節血小板GPIbα的酶切，使相應血小板的功能降低；血小板內細胞骨架以calpain非依賴的方式參與調控GPIbα酶切。研究證明，PKA活性的抑制使得血小板內膜PS外翻，同時血小板表面膜收縮形成微顆粒並釋放出來，兩者都起到促凝作用。此外，我們還對PKA 抑制與其他因素導致GPIbα被酶切的機制間的關係進行了研究，結果顯示，生理或病理情況下，血小板凋亡和GPIb α酶切同時且相對獨立發生，使相應的血小板功能降低。由於血小板PKA抑制所造成的鈣離子濃度升高等細胞內反應，是血小板對多種生理、病理刺激的普遍反應，本研究揭示，血小板PKA活性被抑制後，通過ADAM17調控GPIbα膜外功能區的酶切，阻止血小板血栓形成的機理。因而，本研究不僅有助我們認識在生理或病理條件下，血小板形成血栓起到止血功能後，血栓並沒有無限制增大，或在體內血小板被激活形成血栓的傾向，但並沒有形成血栓的機理，而且利用該機制，主動調控GPIbα膜外功能區的酶切，從而為我們設計新型抗血栓、出血藥物提供了一條全新思路。同時，PKA在調控血小板膜內側PS外翻和MP釋放中作用的研究，為我們認識PKA在調控血小板參與凝血過程的機制，並利用該機制調控血小板在凝血過程中的作用奠定基礎。
